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作者：叶丽萍1 陈涣1 李慧雯1 梁翠丽2 陈佩瑜1 耿岚岚1 龚四堂1 杨敏3通信作者：杨敏，Email:273459720@qq.com作者单位：1广州市妇女儿童医疗中心消化科，广州 510120；2广州市妇女儿童医疗中心内分泌科，广州 510120；3广东省医学科学院，广东省人民医院儿科，广州 510080本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(11):847-850.引用本文：叶丽萍,陈涣,李慧雯,等.儿童Ⅰ型糖原贮积病的消化道特征[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(11):847-850.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210226-00231.
摘要
目的 了解儿童Ⅰ型糖原贮积病（Ⅰ型GSD）的消化道特征，为临床多学科联合管理提供依据。方法 2020年6月至12月收集经基因检测确诊为Ⅰ型GSD，年龄为0~18岁临床数据完整的来自全国各个省市，包括北京、上海、广东、广西、湖南、四川、云南、贵州、河南、河北、浙江、江苏、陕西、安徽、黑龙江的儿童患者。采用横断面问卷调查方式。结果 总计回收52份问卷，符合纳入标准并有完整资料43例，其中Ⅰa型9例，Ⅰb型34例；男30例（69.8%），女13例（30.2%）；年龄为1~18岁；家中兄弟姐妹同样确诊为Ⅰ型GSD 7例（16.3%），均为Ⅰb 型。消化道表现为反复腹泻26例（60.5%），肛周病变（红斑、溃疡、脓肿）25例（58.1%），腹痛/腹胀24例（55.8%），恶心/呕吐22例（51.1%），黏液便/血便14例（32.6%）；至少2个以上消化道症状者38例 （88.0%）;反复口腔炎及口腔溃疡者33例（76.7%）。血常规白细胞总数<4.0×109/L者24例（55.8%），中性粒细胞绝对值<1.5×109/L者19例（44.2%），其中<0.5×109/L 10例（23.3%），白细胞总数及中性粒细胞绝对值降低者均为Ⅰb型GSD患儿。血小板（PLT）>300×109/L 30例（69.8%）。18例Ⅰb型GSD患儿行胃肠镜检查，诊断GSD相关性肠病16例。饮食添加生玉米淀粉39例（90.7%）；麦芽糊精3例（6.9%）；特殊医学配方19例（44.2%）。Ⅰb型GSD患儿因粒细胞低下及功能障碍需要反复应用抗生素20例，应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）15例，其中11例诊断为GSD相关性肠病。结论 儿童Ⅰ型GSD的消化道症状常见，尤以Ⅰb型GSD显著，此型患儿GSD相关性肠病发生率高，应用G-CSF不能避免肠病的发生，其发病机制有待进一步研究。饮食疗法是Ⅰ型GSD的一线治疗，多学科联合管理，有助于减少患儿的并发症，提高患儿的生活质量。
关键词
Ⅰ型糖原贮积病；糖原贮积病相关性肠病；儿童
糖原贮积病(GSD)是一组因各种糖原代谢相关酶缺陷导致的先天性代谢病。根据染色体及受损的基因位点，分为15个不同的类型，其中 Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型又分为不同的亚型。Ⅰ 型GSD是由葡萄糖-6-磷酸酶缺陷引起的代谢性疾病，分Ⅰa、Ⅰb两个亚型。Ⅰa型GSD是由于G6PC突变使肝脏葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致。典型表现为婴幼儿期起病的肝大、生长发育落后、空腹低血糖、高脂血症、高尿酸血症和高乳酸血症等。Ⅰb型GSD是由于SLC37A4基因突变使葡萄糖-6-磷酸转移酶缺乏所致，患者除有 Ⅰa型表现外，还可有中性粒细胞减少和功能缺陷的表现，由此导致反复呼吸道感染、腹泻、口腔溃疡及炎症性肠病（IBD）样表现。既往报道显示：约75％的 Ⅰb型GSD 患者出现消化道症状，包括慢性腹痛和腹泻，肛瘘或脓肿、口腔溃疡，高达77%的 GSD-Ⅰb患者伴IBD表现［1-5］。国内仅有个例报道［6］，此类患儿多数就诊于感染科、内分泌代谢专科及免疫科，极少数患儿因持久的消化道症状行胃肠镜检查而被消化科认识，但未在消化专科随诊。现将43例确诊为 Ⅰ 型GSD患儿的临床特征总结如下，以提高临床医师对本病的认识。
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资料与方法1.1 研究对象 横断面研究。2020年6月至12月收集经基因检测确诊为 Ⅰ 型GSD，年龄为0~18岁临床数据完整的来自国内各个省市，包括北京、上海、广东、广西、湖南、四川、云南、贵州、河南、河北、浙江、江苏、陕西、安徽、黑龙江的儿童患者。本研究通过广州市妇女儿童医疗中心医学伦理委员会批准(201941701)，并获得研究对象监护人知情同意。1.2 方法 以问卷调查方式，向确诊为 Ⅰ 型GSD的患儿家长发放问卷。问卷内容包括：患者的人口学资料、GSD特征表现、消化道症状、血常规及生化检查、内镜诊断、治疗方案等。纳入标准：通过基因检测确定为 Ⅰ 型GSD、年龄为0~18岁、资料填写完整。排除标准：非基因检测诊断的 Ⅰ 型GSD、年龄>18岁、资料欠缺。回收问卷后，由专人进行一对一逐项资料核实、分析和总结。1.3 统计学处理 应用SPSS 19.0软件进行数据处理，计量资料以平均数（范围）表示，计数资料以例（%）表示。组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 一般资料 总计回收52份问卷，符合纳入标准并有完整资料43份，对应43例 Ⅰ 型GSD患者，其中 Ⅰa型9例，Ⅰb型34例；男30例（69.8%），女13例（30.2%）；年龄0~18岁（平均8.5岁）；确诊年龄为2月龄~15岁（平均21个月），其中1岁前确诊30例（69.8%）；家中兄弟姐妹同样确诊为 Ⅰ 型GSD者 7例（16.3%），均为 Ⅰb 型。结果见表1。
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讨论GSD的发病率为1/2.5万~1/2.0万，随着基因诊断技术的发展，Ⅰ 型GSD能够在小月龄得到确诊。本组最小确诊年龄为出生后2个月，1岁前确诊达 69.8%。7例 Ⅰb型GSD患儿家中同胞同样患病。因此，尽早的基因诊断以避免出生缺陷。不同类型GSD有不同的临床特点，单就维持血糖方面，Ⅰ 型GSD 较其他类型表现更为凶险或危重。Ⅰ 型GSD临床特征除空腹低血糖外，还包括肝肾肿大，酮症和乳酸性酸中毒，高脂血症，高尿酸血症及生长迟缓。本组资料显示，除以上共同特征外，多数患儿存在消化道症状，如反复口腔溃疡，腹痛/腹胀，腹泻，恶心/呕吐，黏液便/血便及肛周病变，这些症状严重影响患儿的生长发育及生活质量。1986年Roe等［7］最先报道GSD Ⅰb与IBD相关。89%无消化道症状的GSD Ⅰb患者，血清抗鞭毛蛋白CBir1（Anti-Cbir1 antibody）浓度升高，与克罗恩病患者一致［8］。研究者们推测GSD Ⅰb患者嗜中性粒细胞减少和功能缺陷可能是IBD的主要致病因素，临床上采用G-CSF治疗，不仅可以提高中性粒细胞计数，还可以改善中性粒细胞功能，从而减少严重感染，但并不能预防IBD样肠病的发生［9-12］。且GSD Ⅰb患儿的性别、基因型、中性粒细胞减少的严重程度与IBD发生不相关［13］。近年报道无消化道症状的 Ⅰa型 GSD患者血清学检测IBD指标增高［14］，且已有 Ⅰa型 GSD患者伴发IBD样肠病的报道［15］，而GSD Ⅰa与嗜中性粒细胞减少和功能缺陷并不相关。本组18例 Ⅰb型GSD患儿进行胃肠镜检查，诊断结肠炎2例，IBD样肠病16例。内镜下主要特征不同于临床常见的IBD，表现为单个或节段性的多个深大的火山样溃疡，未见纵向溃疡及铺路石样改变，临床上称为GSD相关性肠病更为恰当。由此可见，Ⅰb型GSD 伴发的肠病并非罕见，特别是伴口腔溃疡及肛周病变的患儿，应该及时应用内镜评估消化道黏膜损伤程度，及时干预。本组 Ⅰb型患儿伴发GSD相关性肠病16例中，应用G-CSF治疗11例，结果证实G-CSF提高中性粒细胞数量后也未能避免GSD相关性肠病的发生。本组 Ⅰa型GSD部分患儿同样出现消化道症状，但发生率不及 Ⅰb型患儿高，因未进行胃肠镜检查，不能排除GSD相关性肠病。因此，GSD 相关性肠病的病因及发病机制有待进一步研究。有学者认为，血小板计数升高可能是 Ⅰb型GSD儿童患者发生GSD相关性肠病的警告信号［16］。本组43例 Ⅰ 型GSD患儿，69.8%的患儿血小板计数明显增高，与本课题组既往报道的结肠炎及IBD患儿资料一致［17］，血小板增高可能是此类疾病的共同特征之一。GSD患儿长期预后主要取决于饮食管理和患者的依从性，饮食疗法是 Ⅰ 型GSD的一线治疗，达到维持血糖稳定，减少代谢紊乱，减少并发症的目的。从20世纪70年代持续葡萄糖输注，80年代引入生玉米淀粉，目前在生玉米淀粉的基础上，限制蔗糖、果糖及乳糖摄入，导管喂养等综合管理模式，大大提高了 Ⅰ 型GSD患者的生存率，显著降低了并发症的发生率［18］。儿童IBD的治疗包括肠内营养，应用全身性类固醇激素，免疫抑制剂，生物制剂等的上阶梯或下阶梯方案。因Ⅰb型GSD患儿存在中性粒细胞低下及功能缺陷，这些方案的选择需要临床医师更多的考量。目前有应用英夫利昔单抗、阿达木单抗，同种异体造血干细胞移植及肝移植成功的个案报道［19-22］，希望随着医学水平的不断进步，未来有更加有效的治疗方案供临床应用。儿童 Ⅰ 型GSD的消化道症状常见，尤以 Ⅰb型GSD显著，此型患儿GSD相关性肠病发生率高，应用G-CSF似乎不能避免GSD相关性肠病的发生，其发病机制有待进一步研究。饮食疗法是 Ⅰ 型GSD的一线治疗，多学科联合管理，有助于减少并发症，提高患儿的生活质量。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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