点击蓝字 关注我们
作者：孙洁 姜丽红 鲍鹏丽 牛乐乐 郑佳琪 刘戈力 郑荣秀通信作者：姜丽红，Email：Jianglihong73@126.com作者单位：天津医科大学总医院儿科，天津 300052本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(12):944-946.引用本文：孙洁,姜丽红,鲍鹏丽,等.NPR2基因突变致Maroteaux型肢端肢中发育不全1例[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(12):944-946.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210225-00228.
摘要
对2018年11月天津医科大学总医院儿科诊治的1例Maroteaux型肢端肢中发育不全(AMDM)患儿的临床资料进行回顾性分析。患儿，女，3岁3个月，身高83 cm(-3.84 SD),表现为非匀称性矮小，前臂和小腿不成比例缩短，指趾粗短，基因检测显示NPR2基因复合杂合突变c.1640T>A(p.Val547Asp)/c.682G>A(p.Gly228Ser)，2个变异在人类基因突变数据库中未见报道，蛋白质功能预测有害，确诊为AMDM。患儿于门诊随诊至4岁8个月，身高90 cm(-4.35 SD)，生长速率(GV)=4.9 cm/年，予重组人生长激素(rhGH)治疗并定期随诊，已使用rhGH 9个月，身高98.2 cm(-3.07 SD)，GV=10.9 cm/年。该病例丰富了AMDM的基因突变谱。rhGH可有效改善患儿的身高，但长期疗效有待进一步随诊和观察。
关键词
身材矮小；Maroteaux型肢端肢中发育不全；NPR2基因；重组人生长激素
Maroteaux型肢端肢中发育不全(acromesomelic dysplasia Maroteaux type，AMDM)是一种罕见的骨骼发育不良疾病，患病率约为1/100万［1］。AMDM的特征为严重的侏儒症，四肢和脊柱不成比例的缩短，以四肢的中部和远端受累为主［1］。本研究回顾性分析1例AMDM患儿接受重组人生长激素(recombinant human growth hormone，rhGH)治疗并密切随访的临床资料，旨在提高临床医师对此病的认识及诊治水平。
1
临床资料回顾性分析。患儿，女，3岁3个月，主因“出生后生长迟缓3年余”于2018年11月就诊于天津医科大学总医院儿科门诊。患儿系第1胎，第1产，足月剖宫产，出生体质量2.35 kg，出生身长47 cm。出生后6个月身长增长不详，1岁身长66 cm，2岁身长73 cm，3岁身高82 cm。大运动发育及智能发育正常。父母非近亲婚配。父亲身高159 cm，母亲身高147 cm，祖父身高153 cm，外祖母身高 148 cm。查体：身高83 cm(-3.84 SD)，体质量 12 kg(-1.66 SD)，指距77 cm，坐高51.5 cm，坐高/下肢长=1.63(>P97)，头围46.5 cm。非匀称性身材矮小，四肢短小，前臂和小腿不成比例缩短，指趾粗短，面容及认知水平正常。心肺腹查体无异常，Tanner Ⅰ 期。辅助检查：血常规、肝肾功能、血电解质正常。染色体：46，XX，inv(4)(p14q12)。全基因组单核苷酸多态性芯片检测：未发现染色体片段拷贝数变异。生长激素(GH)激发试验峰值3.14 μg/L，胰岛素样生长因子1 (IGF-1) 96 μg/L (+0.90 SD)。甲状腺功能、肾上腺皮质功能未见异常。心电图未见异常。骨龄4.1岁。5岁2个月时左手正位片：掌指骨粗短，部分指骨骨骺呈锥形，尺骨远端短于桡骨远端，见图1。腰骶椎X线检查、垂体磁共振成像未见异常。
2
讨论AMDM是一种常染色体隐性遗传性骨骼疾病，患者临床表现为非匀称性身材矮小，四肢及脊柱均缩短，以四肢的中部(前臂和小腿)、远端(手和脚)缩短为主［1］。影像学表现为尺桡骨及胫腓骨不成比例的缩短，桡骨弯曲，尺骨和桡骨长度不等，掌指骨及跖趾骨粗短，锥形指骨骨骺，部分患者椎体扁平，椎体可呈楔形导致背侧短于腹侧［1-3］。AMDM是NPR2基因纯合或复合杂合致病变异引起的。NPR2基因杂合突变也可导致矮身材，可导致相对较轻的生长障碍，伴或不伴轻微的骨骼发育不良。在初诊为特发性矮小(ISS)患儿中，NPR2基因杂合突变占0～6%，若双亲之一有相似的表型，该比例可能更高［4］。NPR2基因变异是非综合征性家族性矮小(FSS)的重要原因，有研究表明，13.6%的FSS患者携带NPR2基因突变［5］。本例家系FSS的病因就是NPR2变异，先证者为NPR2基因的复合杂合突变，4岁8个月的身高90 cm(-4.35 SD)，AMDM表型；父母、祖父均为NPR2基因的杂合突变，父亲身高159 cm(-2.25 SD)，母亲身高147 cm(-2.52 SD)，祖父身高153 cm(-3.23 SD)，无明显的骨骼发育不良。患儿外祖母虽未验证基因，但母亲为杂合突变，外祖母身高148 cm(-2.33 SD)，由此推测外祖母为NPR2基因的杂合突变。NPR2基因定位于染色体9p13.3，包含22个外显子，编码由 1 047 个氨基酸组成的利钠肽受体B型(NPR-B)蛋白［6］。NPR-B是一个跨膜蛋白，由细胞外配体结合结构域、跨膜功能区、细胞内同源激酶结构域及羧基末端鸟苷酸环化酶结构域组成，细胞外结构域是C型利钠肽(CNP)的结合位点。NPR-B及CNP在机体各组织中均有表达，如脑、心脏、血管、肾脏等，尤其是软骨组织，但是除骨骼系统外，AMDM患者的其他系统基本不受累。CNP/NPR-B是软骨内成骨的正调控因子，在生长板增殖区及肥大前软骨细胞层中大量表达。CNP通过自分泌或旁分泌的方式与 NPR-B 结合，促进软骨基质的合成，并刺激软骨细胞的增殖和肥大［6］。CNP与NPR-B的结合激活了胞内鸟苷酸环化酶活性，通过促进环磷酸鸟苷(cGMP)的产生来发挥其生物学功能，促进骨的伸长［6］。NPR2基因功能丧失性突变导致鸟苷酸环化酶活性降低，使cGMP表达水平下降，最终导致身材矮小。本例患儿NPR2基因复合杂合突变c.1640T>A(p.Val547Asp)/c.682G>A(p.Gly228Ser)，c.1640T>A变异位于胞内同源激酶结构域中，导致第547位非极性缬氨酸变为极性天冬胺酸，c.682G>A变异位于胞外配体结合结构域中，导致第228位非极性甘氨酸变为极性丝氨酸，使NPR-B不能正确表达，损害蛋白功能，阻碍细胞内信号传导，导致AMDM表型。AMDM表现为严重的侏儒症，对于这部分患儿身高的治疗，国内外相关研究并不多见。rhGH治疗ISS可显著提高患儿生长速率，调节骨骼生长，改善终身高，且不良反应少，安全性高［7］。NPR2基因突变可能是ISS的一个原因，说明rhGH治疗AMDM可能是一种有效的尝试。在Plachy等［8］研究中，5例NPR2致病性变异的FSS患儿接受rhGH治疗，治疗第1年的生长速率增加了3.6～4.2 cm/年，治疗5年中身高标准差得分(HtSDS)提高了1.2～1.8，表明对于NPR2基因突变患儿，rhGH治疗是有效的。GH/IGF-1直接作用于软骨生长板，刺激增殖区软骨细胞的增殖，加速软骨细胞的成熟，增加软骨基质蛋白的合成，从而促进骨的纵向生长［9］。Baron等［10］研究表明，儿童骨骼的生长以软骨生长板为中心，内分泌信号、旁分泌信号、细胞外基质、细胞内机制等多种因素共同调控生长板软骨细胞的增殖、分化。线性生长障碍必定是生长板功能失调所致。本例患儿FSS的病因是NPR2基因变异，CNP/NPR-B通路属于旁分泌信号，而GH/IGF-1途径属于内分泌信号，rhGH治疗可以非特异性地加速患儿的线性生长，部分补偿影响生长板的CNP/NPR-B信号缺陷。本例患儿治疗前身高90 cm， GV=4.9 cm/年，使用rhGH治疗9个月后，身高98.2 cm，GV=10.9 cm/年，表明rhGH治疗有效，应继续密切随诊患儿身高增长情况。综上，NPR2基因纯合或复合杂合突变导致AMDM，临床表现为非匀称性身材矮小，以四肢的中部、远端缩短为主。NPR2基因变异可能是FSS或ISS的原因之一。NPR2基因复合杂合突变c.1640T>A(p.Val547Asp)/c.682G>A(p.Gly228Ser)国内外未见报道，该病例丰富了AMDM的基因突变谱。rhGH可以有效改善患儿的身高，但长期疗效还有待进一步随诊和观察。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
点击“阅读原文”免费下载PDF全文