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作者：柯钟灵 陈燕惠 吴传军通信作者：陈燕惠，Email：yanhui_0655@126.com作者单位：福建医科大学附属协和医院儿科，福州 350001本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(12):946-950.引用本文：柯钟灵,陈燕惠,吴传军.MORC2基因新发突变相关神经发育障碍1例[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(12):946-950.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210227-00241.
摘要
回顾性分析2020年7月就诊于福建医科大学附属协和医院的MORC2基因突变相关神经发育障碍患儿1例的临床资料。患儿，男，7岁，婴儿期起病，全面发育落后，特殊面容，身材矮小，头围小；双下肢肌力减退，锥体束征阳性。头颅磁共振成像出现类似Leigh综合征的改变。基因检测发现MORC2基因新发突变，chr22:31345763,c.292G>A(p.Gly98Arg)。文献复习发现既往仅1篇相关报道，MORC2基因突变相关神经发育障碍是一种新发现的综合征，以c.79G>A(p.Glu27Lys)突变最为多见。本病例丰富了MORC2基因新发突变相关神经发育障碍的临床表型及基因型。
关键词
MORC2基因；Leigh综合征；神经发育障碍
MORC家族CW型锌指结构蛋白2(MORC2，MIM:616661)是核蛋白MORC家族的一员，也是三磷酸腺苷（ATP）酶家族的成员之一，其可通过染色质修饰进行表观遗传沉默［1-2］。它与多种肿瘤病变相关［3］，近年来它与神经系统疾病的关系日益受到重视，特别是与腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth，CMT），研究证实MORC2基因突变是CMT的致病基因［4-5］。也有研究发现MORC2基因突变相关CMT的部分患者在婴儿期就出现了智力障碍、听力丧失、头围小、脑萎缩等［6-7］。2020年Guillen Sacoto等［8］首次报道了MORC2基因突变导致的神经发育障碍综合征，并被OMIM网收录（OMIM：619090，2020.11）。本研究报道了首例中国人群该综合征的临床表型及基因型，以期提高临床医师对该病的认识，也补充扩大了该综合征的临床表型与基因型。
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临床资料回顾性分析。患儿，男，7岁，因发育迟缓于2020年7月就诊于福建医科大学附属协和医院门诊。患儿系第1胎，第1产，足月剖宫产出生，出生体质量3 kg，出生过程顺利，无窒息抢救史，出生6个月时发现发育落后于同龄儿童，1岁会坐，1岁8个月会爬，2岁时会走数步，1岁时会有意识的叫“爸爸妈妈”，但进步缓慢。1岁7个月时，开始予康复训练，进步缓慢;2岁8个月时因“上呼吸道感染”发热1 d后出现嗜睡、运动倒退、独走不稳、不能说话，经治疗后运动恢复到独走数步，能听懂指令，无语言。2岁10个月时，诊断“线粒体病（Leigh综合征）、痉挛性瘫痪（下肢）、营养不良”，予 “鸡尾酒”疗法、补充维生素D、生物素、营养支持及巴氯芬等治疗，患儿运动及智能逐渐改善。现7岁，可独立行走，会表达需求，会说短语，已停用所有治疗药物1年。查体：身高112 cm（-2.06 SD），体质量22.9 kg（0 SD）， 头围 49 cm（-1.91 SD），神志清楚，精神可，鼻梁高耸，上唇薄、牙齿稀疏、腭弓高（图1），心肺腹未见明显异常，痉挛步态，双上肢肌力正常，双下肢肌力4级，双下肢肌张力增高，双侧腱反射活跃，双侧踝阵挛阳性，双侧巴氏征阳性。
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文献复习以“神经发育障碍”、“MORC2”检索万方、维普、中国知网数据库，以“Neurodevelopmental Disorder”AND“MORC2”检索PubMed、EBSCO及 Cochrane图书馆数据库（从建库至2021年1月31日），中文数据库未检索到相关研究，英文数据库检索到1篇相关研究［9］，该篇研究报道有5例患者与本研究患儿类似，头颅MRI影像学改变类似Leigh综合征（表1），并汇总分析21例（已报道的20例+本研究1例）MORC2基因突变相关的神经发育障碍的基因突变及氨基酸突变的分布情况（图5、6）。
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讨论本研究报道了1例MORC2基因新发突变相关的神经发育障碍性疾病，其主要表现为婴儿期起病的全面发育落后，身材矮小、头围小，伴头颅影像学类似Leigh综合征改变。全外显子测序显示其MORC2基因5号外显子发生一处新发杂合错义突变［c.292G>A（p.Gly98Arg）］，该突变尚未被报道过，根据ACMG指南［9］分级，该突变为可能致病。MORC2基因新发突变相关的神经发育障碍性疾病是一种刚刚被发现的综合征，目前仅有20例病例报道［8］，尚未见中国人群该综合征的相关报道。MORC2基因位于染色体22q12.2（chr22:31,321,117-31,364,284），含有26个外显子［10］，MORC2基因编码一种依赖于DNA的ATP酶，它是通过染色质修饰实现表观遗传沉默的ATP酶家族的一员，在染色质重塑、DNA修复和转录调控中发挥作用［8］。MORC2基因突变与人类神经系统的疾病相关性2012年才被注意到［11］，它参与表观遗传沉默并在发育早期的神经组织中表达，也能结合ATP柠檬酸裂解酶，该酶催化形成的乙酰辅酶A是多种生物合成途径的关键组成部分，这可能是其导致神经发育障碍的潜在机制［12-13］。既往研究认为，MORC2基因突变主要与常染色体显性遗传的CMT-2Z型有关［14-17］。其与神经发育障碍的关系并未受到重视。Guillen Sacoto等［8］综合分析了20例表型相似的患者队列，这些个体均在MORC2的ATP酶模块中携带致病性突变，其中MORC2突变导致了由沉默复合体引起的表观遗传沉默的过度激活。通过对其详细的表型信息以及遗传学信息的分析，作者定义了一种新的综合征，其特征是全面发育迟缓、身材矮小、小头畸形和多种面部畸形，伴或不伴神经病变，部分患者头颅影像学改变类似Leigh综合征。在这20例患者中，15例患者为新发杂合突变，本研究发现的患者亦为新发杂合突变，提示新发突变可能是该综合征主要的基因突变形式，其遗传方式为常染色体显性遗传。结合既往报道及本研究的发现，该综合征相关的MORC2基因突变均为错义突变，且都位于外显子上，其分别分布于2、5、6、9、13、14号外显子，其中突变位于2号外显子的最多（6例，28.6%）;c.79G>A(p.Glu27Lys)突变最为多见（5例，23.8%），其是否可能为热点突变，有待将来的数据进一步证实。所有氨基酸突变均位于ATP酶模块上，其中类Leigh综合征改变的患者其氨基酸突变均位于ATP酶模块中的GHKL型ATP酶结合域内，20例患者中氨基酸突变不在该区域的均未出现类似Leigh综合征的影像改变，而氨基酸突变位于在该区域的患者41.6%出现了类似Leigh综合征的影像学表现，提示MORC2基因突变导致的氨基酸突变如果位于GHKL型ATP酶结合域内，其头颅影像学可能出现类似Leigh综合征的改变，其相关机制尚不清楚，对于此类突变的患者，应密切关注其头颅MRI的变化，同时需注意与Leigh综合征鉴别。20例患者中，10例患者进行了周围神经病变的评估，其中6例患者伴有周围神经病变，其基因型分别为c.260C>T(p.Ser87Leu)（2例）、c.394C>T(p.Arg132Cys)（2例）、c.1181A>G(p.Tyr394Cys)（2例）。其中p.Ser87Leu是CMT2Z最常见的突变之一［12］，而p.Arg132Cys及p.Tyr394Cys未见报道与CMT2Z相关［18］；CMT2Z另一个常见的突变为p.Pro252Try［12］，20例患者均未发现该突变类型；提示对于MORC2基因突变相关的神经发育障碍的患者临床应注意评估有无周围神经病变，尤其是突变为p.Ser87Leu的患者。本研究发现的患者其基因突变为c.292G>A(p.Gly98Arg)，尚未被报道过，其相应的氨基酸改变位于已报道可引起致病的GHKL型ATP酶结合域内，根据软件预测其能引起MORC2蛋白的空间结构发生改变，具有破坏性，为有害病变。目前尚未发现临床表型与基因型之间有特异性相关［8］。6例类Leigh综合征的患者年龄为4.2 ~7.0岁，男女各3例；均有语言、运动及智能的损害，智力障碍程度不等，严重者较多见；均有神经肌肉异常的表现，主要为肌力减弱、腱反射亢进、姿势步态异常，但仅1例患者肌电图提示感觉运动轴突神经病；头颅影像学病变主要位于基底核区。本研究报道的患者为目前已知的类Leigh综合征中的年龄最大者。患者病初多次查血浆乳酸高，亦有感染后病情加重的表现，头颅影像学表现为双侧基底核区的长T1长T2改变，符合Leigh综合征的临床诊断，予“鸡尾酒”疗法治疗，运动和智能均有改善，复查头颅MRI基底核病变也逐渐缩小，提示虽然MORC2相关神经发育障碍综合征具体作用机制尚不明确，但在临床治疗过程中可能可以尝试针对线粒体病的相关治疗方法，如“鸡尾酒”疗法，可能有效。与线粒体病中的Leigh综合征不同的是，该患儿虽然也是婴幼儿起病的全面发育落后，亦有一次感染后病情加重的过程，但其预后较线粒体病Leigh综合征明显要好，本例患儿随着年龄的增加，病情逐渐改善，且停用“鸡尾酒”疗法1年后临床观察其运动及智能仍在改善，复查血浆乳酸正常，头颅MRI提示颅内病变无加重。综上，本研究报道了首例中国人群的MORC2基因突变相关的神经发育障碍综合征，该综合征主要特征为：全面发育迟缓、身材矮小、小头畸形和各种畸形面容，可伴或不伴神经病变,其头颅影像学可类似Leigh综合征的改变，其基因突变均位于外显子上，且均为错义突变，以c.79G>A(p.Glu27Lys)突变最为多见，“鸡尾酒”疗法可能对其有效。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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