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作者：王三萍1 赵晓云2通信作者：赵晓云，Email：zxl2296@163.com作者单位：1甘肃省人民医院儿科，兰州 730000；2中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院儿科，兰州 730050本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(12):951-953.引用本文：王三萍,赵晓云.BRPF1基因突变致伴畸形面相和上睑下垂的智力发育障碍1例并文献复习[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(12):951-953.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210228-00245.
摘要
回顾性分析2020年12月甘肃省人民医院儿科收治的1例伴畸形面相和上睑下垂的智力发育障碍（IDDDFP）患儿的临床资料并复习相关文献。患儿，女，6月龄，出生体质量2.8 kg，肌张力低下，发育落后；眼裂狭小，眼睑稍下垂；六指畸形。全外显子测序显示患儿BRPF1基因 c.1631G>A(p.Trp544Ter)杂合致病变异，为IDDDFP相关的新发突变，且符合患儿表型与遗传模式。共检索到6篇文献共27例IDDDFP患者，包括4个家系。患者表现为不同程度智力残疾和面部畸形、精神运动和语言发育迟缓、癫痫等临床特征。当患儿表现为智力障碍、眼睑下垂、精神运动和语言发育迟缓、癫痫等时，需考虑IDDDFP，基因测序可明确诊断。
关键词
BRPF1基因；面相畸形；智力发育障碍；上睑下垂
伴畸形面相和上睑下垂的智力发育障碍（intellectual deve-lopmental disorder with dysmorphic facies and ptosis，IDDDFP）是一种常染色体显性遗传神经发育障碍［1］，本病特征为精神运动发育迟缓、智力障碍、语言障碍、上睑下垂等。研究显示，BRPF1基因突变对于IDDDFP综合征的发展起重要作用［2］。多数患者为新发突变致病，且严重程度不一［3］。IDDDFP不仅导致智力发育落后，且可引起癫痫发作［4］，给患儿家庭造成很大压力。该病目前国内尚未见报道，本研究分析2020年12月甘肃人民医院收治的1例IDDDFP患儿临床资料，以提高儿科医师对本病的认识。
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临床资料1.1 一般资料 回顾性分析。患儿，女，6月龄，系第2胎，第2产，胎龄38周，足月自然分娩产出，出生时无窒息、抢救病史，出生体质量2.8 kg，出生时初次听力筛查右耳未通过，42 d复筛通过，配方奶喂养，母孕期前3个月曾因感冒予药物治疗1次（具体药物不详），新生儿筛查正常，1个月前因频繁抽搐就诊于当地医院，具体表现为突然较快速点头，或上肢上举，缩头，连续或间歇发作，每天20~30次。考虑婴儿痉挛症，予托吡酯治疗未见好转，故于2020年12月来甘肃省人民医院就诊。病程中无发热、腹泻、恶心、呕吐。患儿有1姐姐，体健，患儿家属否认家族中有遗传性疾病。体格检查：运动、智能发育落后，眼裂小，眼睑稍下垂，左眼明显，双肺听诊无异常，心率105次/min，心音有力，律不齐，未闻及杂音；腹软，肝脾无肿大，右手拇指六指畸形，四肢肌张力低下，活动减少，腱反射可引出，病理征阴性。辅助检查：血尿便常规、血气分析、生化检查未见异常；脑电图提示：双侧额、颞区为主多量多灶及广泛性中高波幅棘慢波、多棘波、慢波散发、连续发放或阵发约1.0~1.5 s，有时伴肌阵挛发作；头颅磁共振成像（MRI）未见异常；心脏超声、髋关节超声正常；Gesell发育量表评估为轻度低下。全外显子测序：采集患儿和父母外周血进行全外显子基因检测：先证者BRPF1基因存在c.1631G>A (p.Trp544Ter)杂合致病变异，为无义突变。此变异在普通人群数据库（1000 Genomes、ExAC、GnomAD）中未收录，在普通人群中罕见（PM2）；此变异导致编码蛋白截短，已知功能丧失是BRPF1基因的致病机制（PVS1）；暂未见到此变异相关的临床和功能报道；相关疾病与患儿表型符合；一代测序结果表明，先证者杂合携带此变异而其父母均未携带此变异，提示此变异为新发；根据美国医学遗传学与基因组学会指南［5］，暂将本研究检出的变异判为致病（图1）。
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讨论IDDDFP较罕见，智力发育障碍伴面部畸形、精神运动和语言发育迟缓［6］，其眼部特征异常，包括上睑下垂和眼睑下垂综合征、弱视、斜视和屈光问题；智力障碍、面部特征变形及精神运动和语言发育迟缓为主要表现，部分表现为癫痫发作、肌张力低下、身材矮小以及小头畸形，其他特征还有趾、指发育异常；几乎所有患儿存在不同程度智力障碍、运动语言发育迟缓，绝大多数上睑下垂。有报道在BRPF1中携带新的无义突变表现为智力障碍、双侧虹膜缺损、面神经麻痹和严重的胼胝体发育不全，提示虹膜缺损和面神经麻痹可能是IDDDFP的额外特征［1］。Mattioli等［3］进一步研究了以往报道的3p25-p26区域的末端3p缺失的一种独特的微缺失综合征，这些缺失包含BRPF1和SETD5基因，并比较了BRPF1单独存在点突变或微小缺失或仅存在SETD5基因的个体与包含2种基因的3p25缺失个体的表型，数据表明，小头畸形、上睑下垂和/或眼睑畸形在BRPF1断裂的患者中明显更常见，BRPF1并SETD5基因缺失可加重智力障碍严重程度。上述文献中1个先证者基因突变遗传自无症状的父亲，另一先证者及母亲智力障碍表现不明显，可能存在外显不全的现象，目前机制尚不完全清楚。BRPF1基因为含溴结构域和PHD锌指结构域蛋白1，为三空腔结构蛋白质组(TrxG)成员之一，可与组蛋白乙酰化转移酶形成复合体，参与组蛋白的乙酰化的表观遗传修饰过程，BRPF1基因突变导致编码蛋白截短，其功能丧失可能导致智力发育障碍，伴畸形相和上睑下垂。有研究证明，BRPF1是大脑发育的重要介体［7］，改变转录因子的表达可使下游神经元基因突变，导致树突棘和突触形成受限，造成神经元基因突变［8］，BRPF1从头无义突变会导致智力障碍、面神经麻痹和胼胝体体发育不全。此外，近期研究报道发现，在儿童白血病、肠癌及成年髓母细胞瘤患者中也发现了BRPF1基因突变［9］，这些突变均引起BRPF1蛋白功能缺失［10］，提示该基因在肿瘤等疾病中扮演抑制因子的角色。目前IDDDFP病例与癌症之间的关系尚不明确，需进一步临床观察。BRPF1单基因突变患者的病例分析发现，患者均表现智力障碍、肌张力减退、发育迟缓、语言表达障碍、面部畸形等，进一步功能分析发现BRPF1突变导致组蛋白H3K23的乙酰化程度不足，最终使患者表现出发育障碍［6］。有学者在1例患智力障碍家族成员中进行测序，发现家族内5例患者均伴BRPF1基因2 bp片段（c.1052_1053del）缺失，导致BRPF1基因移码突变。截短蛋白突变体（p.Val351Glyfs*8）细胞内定位异常，同时检测到乙酰化组蛋白H3K23 表达下降［3］。有研究显示，丙戊酸、伏立诺他、丙酸酯和丁酸酯等可促进乙酰化过程，使得乙酰化组蛋白H3K23表达增加［11］，本例患儿丙戊酸治疗有效，可能与此有关。预后方面，有文献报道，患者最大年龄61岁，除智力不同程度低下、眼睑下垂等临床表现，未见其他明显影响，预后相对较好［12］。但其中1例猝死患儿的全外显子组测序显示致病性BRPF1变异体［13］，尸检证实患儿死于IDDDFP；先证者是一个白人男童，母亲健康，无妊娠并发症及合并症，孕41周自然分娩出生，出生体质量2.5 kg（低于P5），出现喂养困难，单侧（右）先天性上睑下垂，19月龄出现语言障碍和吞咽困难，拇指宽大，22月龄出现远视眼，26月龄出现单眼内斜视，3岁时发生隐性眼球震颤，并在3岁时猝死，所以本病应引起监护人的重视，加强照护。综上，BRPF1突变致IDDDFP发病率低，临床表现为上睑下垂或眼裂下垂、智力运动发育落后、语言发育落后、癫痫、肌张力低下等相关特征的患儿，应考虑本病的诊断，全外显子测序可明确诊断，该病有发生肿瘤及猝死的风险，且本病为常染色体显性遗传，再发风险为50%，临床医师应提高认识，早期诊断，早期干预及康复治疗，并定期随访。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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