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作者：陈兰勤1 殷菊1 徐保平1 段晓岷2 吴润晖3 申昆玲1通信作者：申昆玲,Email：kunlingshen1717@163.com作者单位：1国家儿童医学中心，国家呼吸系统疾病临床研究中心，首都医科大学附属北京儿童医院呼吸一科，北京 100045；2国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院影像科，北京 100045；3国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院血液科，北京 100045本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(12):934-938.引用本文：陈兰勤,殷菊,徐保平,等.遗传性易栓症5例临床特征及基因分析[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(12):934-938.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20211101-01290.
摘要
目的 分析遗传性易栓症（IT）患儿的临床表现、遗传学特点及诊治情况。方法 回顾性研究。纳入2016年10月至2021年8月首都医科大学附属北京儿童医院呼吸一科收治的IT患儿进行研究，并随访。结果 符合IT诊断标准的患儿5例，其中男3例，女2例；确诊年龄为7岁~13岁6个月。5例患儿中，2例先天性蛋白C缺陷症，先天性蛋白S缺陷症、抗活化蛋白C抵抗、先天性纤维蛋白原异常血症各1例。5例患儿均有肺栓塞，2例有下肢深静脉血栓，1例有心脏血栓和动脉栓塞。易栓症实验室检测1例蛋白C水平明显减低，1例蛋白S水平明显减低；2例患儿急性期抗磷脂抗体阳性，但3~6个月后复查为阴性。遗传学分析2例为PROC基因变异，1例PROSI基因变异，1例F5基因变异，1例FGA基因变异。患儿均行长期抗凝治疗，其中4例行华法林治疗，1例行利伐沙班治疗。随访时间3个月~5年，随访中，1例患儿自行停用抗凝药物1个月后在感染诱因下出现血栓复发。结论 IT患儿的临床表现与成人一样，主要表现为静脉血栓栓塞（VTE）；易栓症实验室检测存在局限性，基因分析具有重要意义。IT患儿需长期抗凝治疗，以减少VTE复发。
关键词
儿童；易栓症；静脉血栓栓塞症；肺栓塞
易栓症指由于遗传性或获得性原因导致机体易发生血栓的一种病理生理过程，临床上以静脉血栓栓塞（VTE）多见，包括下肢深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（PE）等。易栓症分为遗传性易栓症（IT）和获得性易栓症，其中IT占易栓症的30%～50%，但在儿童期起病的IT仍相对少见，且国内临床医师对儿童IT的认识及诊治不足。本研究回顾性分析首都医科大学附属北京儿童医院收治的5例儿童期起病的IT患儿的临床特征、遗传学特点及诊治情况，以期提高临床医师对该病的识别及诊治能力。
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资料与方法1.1 研究对象 回顾性研究。纳入2016年10月至2021年8月首都医科大学附属北京儿童医院呼吸一科收治的临床资料完整并长期随访的5例IT患儿，其中男3例，女2例；确诊年龄为7岁~13岁6个月。纳入标准：（1）有影像学证实的VTE；（2）遗传学检测存在IT相关的基因变异。目前5例患儿均在随访中，无失访及死亡病例。本研究通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会批准［批准文号：（2021）-A-249-R］，患儿监护人均知情同意并签署知情同意书。1.2 方法 收集并总结患儿的就诊年龄、性别、临床症状和体征、实验室监测（包括凝血项、易栓症实验室检测等）、影像学资料、全外显子基因检测数据、治疗及转归情况。出院后每3个月或6个月进行门诊或电话随访，观察血栓吸收情况、有无治疗相关不良反应及有无复发等情况。
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结果2.1 一般资料 例1，女，13.0岁，因久站后出现左下肢肿胀、疼痛就诊，检查发现左下肢DVT，无发热、胸痛、咯血、呼吸费力等，增强CT血管造影（CTA）筛查时发现PE。例2，男，7.0岁，因发热、咳嗽就诊，诊断“支原体肺炎”，在治疗过程中于全身麻醉下支气管镜术后当日出现左下肢肿胀疼痛、胸痛、呼吸困难，发现左下肢DVT和PE（图1）。例3，女，13.5岁，因发热、咳嗽就诊，诊断“支原体肺炎”，治疗过程中出现胸痛、呼吸困难，诊断PE。例4，男，9.5岁，因发热、胸痛、呼吸困难就诊，发现肺动脉及右心室血栓（图2），发病前1周有右足外伤史，有血栓家族史。例5，男，12.5岁，因发热、胸痛就诊，发现双侧PE（图3）。5例患儿父母均非近亲结婚，1例有明确血栓家族史（例4的外祖父有DVT、母亲产后PE），另有1例（例1）父亲及奶奶有静脉曲张，但否认有明确血栓病史，另3例患儿否认明确的血栓性疾病或下肢静脉曲张家族史。
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讨论VTE是一种严重的危及生命的疾病［1］，年龄是发生VTE的独立危险因素［2］。VTE在儿童相对少见［年发病率（0.07~0.14）/10 000］，但近年来儿童VTE的发病率逐渐增高［3］。对VTE患儿需积极查找有无易栓因素，包括获得性易栓因素和遗传性易栓因素。既往文献荟萃分析研究表明，首次发作VTE的儿童更有可能患有严重的IT［4］，Tormene等［5］的前瞻性队列研究也证实IT儿童VTE的发生率明显升高。如本研究5例均为儿童期发生的VTE，实验室检查排除获得性易栓症，并经基因检测确诊IT。在全人群中，年龄>65岁是血栓栓塞的独立危险因素，而IT发生VTE的年龄提前至中青年（30~40岁），儿童期出现VTE的概率约为7.5%［6-7］。本研究5例患儿中最小发病年龄为7.0岁，最大为13.5岁，与国外文献［3］报道一致。IT患儿发生VTE与多种临床危险因素有关，包括疾病（感染、先天性心脏病、肿瘤等）、外伤、外科手术或有创性操作（尤其是中心静脉置管）、药物（口服避孕药等），且往往是多因素并存［8-9］；本研究病例VTE发生均存在临床诱因，包括久站、感染、外伤、全身麻醉手术、超重或肥胖，如减少上述诱因可预防或减少VTE的发生。VTE家族史是筛查IT的重要指征，但对于IT患儿家族史多数可能不明确，在本研究病例中，仅1例有明确的血栓性疾病家族史。这与IT的疾病特点有关，遗传性因素使其VTE的发生风险明显增高，但其发病往往由多因素共同作用所致。对于儿童患者，直系亲属往往年龄偏轻，家族史可能不明确，提示家族史并不是该类患者人群疑诊IT的必要条件。儿童期IT的临床表现与成人一样，可出现DVT、PE，同时也可出现动脉栓塞、心脏血栓及颅内血栓。本研究5例均存在PE，2例DVT，1例有心脏血栓、肠系膜上动脉栓塞和脾栓塞。对于发病年龄小、诱因少出现VTE，尤其是出现少见部位血栓，如心脏血栓和动脉栓塞的患儿，更应考虑有无遗传性因素的可能，并进行相关检测来确诊。临床可通过检测蛋白C、蛋白S及抗凝酶水平来筛查IT，但实验室检测易受患儿年龄、采样时间、用药、感染、基因变异类型等多种因素的影响［10］。如蛋白C缺陷症，根据血清中蛋白C水平分为2型， Ⅰ 型为蛋白C水平减低型，而 Ⅱ 型血清蛋白C水平测定正常，但功能异常，如单纯进行蛋白C水平测定，即使正常情况下也不能排除先天性蛋白C缺陷症［11］。本研究5例均进行易栓症实验室检测，例1和例5分别为蛋白C、蛋白S水平明显减低，符合典型的先天性蛋白C/S缺陷症的实验室特征；例2蛋白C水平正常，提示蛋白C水平正常情况下也不能除外遗传性蛋白C缺陷症可能。例3蛋白C及蛋白S水平均减低，考虑与实验室检测时患儿已服用华法林治疗有关。IT需与抗磷脂综合征鉴别，但抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物等检测会受到感染等因素的影响，如本研究患儿初次检测时，2例抗β-2糖蛋白I-IgM抗体阳性，1例狼疮抗凝物阳性，但3~6个月后随访时再次检测均为阴性，除外抗磷脂综合征。这提示，易栓症的实验室检测应安排在合适的时机进行，以减少各种因素的干扰，而实验室检测的阴性结果也不能除外IT的存在。因IT的实验室表型检测存在局限性，由此提出基因分析对于确诊具有重要意义［12］。本研究5例患儿基因分析结果包括2例PROC基因变异，1例F5基因变异，1例FGA基因变异,1例PROSI基因变异。PROC基因是先天性蛋白C缺陷症的致病基因，先天性蛋白C缺陷症是中国人群相对多见的IT之一［13］，杂合变异携带者蛋白C水平多在正常值的50%左右，多在20岁以后发病，纯合型基因变异患者蛋白C的水平下降更明显（通常小于正常值的20%），可在婴儿期出现暴发性紫癜；本研究2例均为PROC基因杂合变异，其中例1基因变异致病性明确［14］，实验室检查蛋白C水平显著减低，为蛋白C缺陷症 Ⅰ 型；例2蛋白C水平正常，基因变异为c.572_574缺失变异（p.193del），该变异为3个碱基的缺失变异，此变异导致仅缺失其中的1个氨基酸，对蛋白本身的表达没有影响，所以未检测到蛋白水平变化，但这个位置是一个赖氨酸的缺失，且靠近成熟蛋白剪切的位置，故很可能通过影响空间结构而影响蛋白C成熟，从而使蛋白不能正常发挥作用［15］。例3为F5基因变异，该变异在高加索人种中多见，在中国人群中相对少见［16］，是抗活化蛋白C抵抗的致病基因，F5基因变异使凝血因子 Ⅴ 对天然抗凝物质活化蛋白C的作用不敏感，从而表现血液高凝状态。例4为FGA基因变异，该变异为先天性纤维蛋白异常血症的相关基因，该病可表现为出血或血栓，纤维蛋白原水平检测可显著减低，也可能正常，对于纤维蛋白原正常但出现不明原因家族性VTE的患者，可通过纤维蛋白原凝胶电泳试验来筛查易栓症［17］。本研究该例患儿血纤维蛋白原水平正常，临床表现VTE而无出血表现，有明确血栓家族史，基因分析为已报道［17］的致病性明确的VTE相关FGA基因， IT诊断明确。PROSI基因变异引起的先天性蛋白S缺陷症［18］，为常染色体显性遗传，也是中国人群相对常见的易栓症类型之一［19］，本研究例5的PROSI基因变异也为已报道的致病性明确的基因变异［20］，实验室检测蛋白S水平减低。不同IT引起儿童VTE的危险度不同。根据文献报道，蛋白C缺陷、蛋白S缺陷和F5基因变异引起儿童VTE的相对危险度OR值分别为 7.75、5.77和3.56［21］，先天性纤维蛋白异常血症相对罕见，VTE发生的临床危险度尚无数据。明确诊断是否存在IT的目的为根据患儿的临床表现和基因变异类型，评估血栓复发的风险，以制定个体化的抗凝治疗方案，预防或减少VTE复发，减少血栓后综合征的发生；同时也可对其携带致病基因的家庭成员给出预防或治疗建议［22］。如本研究5例患儿在初诊VTE并确诊IT后均给予长期抗凝治疗建议，治疗过程中未观察到严重出血等不良反应，但1例患儿因自行停用抗凝药物出现血栓栓塞复发，2例患儿出现血栓后综合征，主要表现为下肢静脉曲张，5例患儿均未出现慢性血栓栓塞性肺高压。综上，儿童IT的临床表现与成人一样，主要表现为VTE；对于儿童VTE，临床医师应考虑有无IT可能。易栓症实验室检测存在局限性，基因分析具有重要意义。确诊IT患儿需长期抗凝治疗，以预防和减少VTE复发，减少血栓后综合征的发生。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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