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作者：王以文1 朱登纳1 马娜1 苏振军2 杨淑明3 宋舜意4 付京梅5 王海涛6 刘娟7 张涛8通信作者：朱登纳，Email:zhudengna@zzu.edu.cn作者单位：1郑州大学第三附属医院儿童康复科,郑州 450052；2驻马店市中心医院儿童康复科,驻马店 463000；3濮阳市妇幼保健院儿童康复科,濮阳 457000；4新乡市中心医院儿童康复科,新乡 453000；5鹤壁市妇幼保健院儿童康复科,鹤壁 458000；6漯河市中心医院儿童康复科,漯河 462000；7濮阳市油田总医院儿童康复科,濮阳 457000；8南阳市中医院儿童康复科,南阳 473000本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(12):929-933.引用本文：王以文,朱登纳,马娜,等.改良阿特金斯饮食治疗全面性发育迟缓患儿的疗效和安全性:临床多中心研究[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(12):929-933.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210414-00427.
摘要
目的 评估改良阿特金斯饮食（MAD）治疗全面性发育迟缓（GDD）的疗效和安全性。方法 前瞻性多中心临床对照研究。选择2017年7月至10月就诊于河南省八家医院儿童康复科的GDD患儿，将154例符合纳入标准的GDD患儿按简单随机化法分为常规治疗组（66例）和MAD治疗组（88例）。MAD治疗组62例和常规治疗组59例患儿完成了15个月的研究。常规治疗组予以综合康复训练，MAD治疗组在康复训练的基础上给予MAD治疗，采用两因素重复测量方差分析比较不同时间点数据的差异。结果 3个月后，2组在中国幼儿情绪及社会性发展量表（CITSEA）/Achenbach患儿行为量表（CBCL）问题和能力领域的得分比较，差异均有统计学意义（均P<0.05），MAD治疗组有明显改善。6个月后，MAD治疗组在Gesell发育量表的语言和社交行为较常规治疗组得分均有显著提高（均P<0.05）。9个月后，MAD治疗组患儿在Gesell发育量表适应能区和婴儿-初中学生社会生活能力量表（S-M量表）的得分优于常规治疗组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。15个月后，MAD治疗组患儿精细运动优于常规治疗组（P<0.05）。治疗早期，MAD治疗组28例患儿有轻微不良反应，经对症治疗后好转，无其他严重不良反应。结论 MAD治疗可以改善GDD患儿神经发育、情绪和社会适应性行为，无严重不良反应。
关键词
全面性发育迟缓；改良阿特金斯饮食；生酮饮食；安全性；疗效
根据第5版《精神障碍诊断与统计手册》（DSM-5）［1］，全面性发育迟缓（global developmental delay，GDD）指2个或2个以上标志性里程碑（粗大运动/精细运动、语言、认知、交流能力和社会适应能力）未达到预期发育标志,且无法接受系统性智力评估的患儿，通常GDD的诊断用于5岁以下患儿。如果症状持续到5岁以上，就可以诊断智力障碍（intellectual disorders，IDs）或孤独症谱系障碍（autism spectrum disorders，ASD），重度GDD症状多可持续到5岁以上［1］。GDD的发病率为1%~3%，原因可能与遗传和中枢发育异常有关［2］。除发育落后外，GDD患儿情绪和行为异常的发生率明显高于健康儿童，主要表现为焦虑、兴奋、易怒、多动、冲动、注意力不集中、攻击性、自残等行为，严重影响患儿的生活质量［3-4］。除了某些代谢性疾病引起的GDD外，康复治疗是其主要的治疗策略［5］。生酮饮食（ketogenic diet,KD）用于治疗药物难治性癫痫已有100年历史。高脂低糖的KD模拟饥饿状态，使酮体成为大脑的主要供能来源。KD不仅可控制癫痫发作，还可改善难治性癫痫患儿的神经行为发育和认知能力［6］。此外，KD还可治疗其他神经系统疾病（如创伤性脑损伤、ASD和衰老）引起的认知障碍［7-8］。一项前瞻性研究发现，18例使用KD的ASD患儿认知和行为均有改善［9］。另外一项关于阿尔茨海默病及轻度认知障碍的研究中，血清酮体水平的升高改善了患者的注意力、记忆、语言和实践能力［10］。改良阿特金斯饮食（modified Atkins diet,MAD）是一种限制较少的KD方法，与经典KD不同的是，MAD饮食只需限制碳水化合物的摄入，不需严格限制蛋白质、脂肪的摄入量，因此不良反应更少，易被患者接受［11-13］。本课题组前期研究证实了MAD治疗对于GDD的有效性及安全性［14］。国际上无MAD对未合并癫痫的GDD患儿的有效性研究报道。因此，本研究进行多中心研究，进一步探讨MAD疗法对GDD患儿神经发育、情绪和社会适应行为的影响及安全性的问题。
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资料与方法1.1 研究对象 前瞻性多中心临床对照研究。在河南省八家医院（郑州大学第三附属医院、驻马店市中心医院、濮阳市妇幼保健院、新乡市中心医院、鹤壁市妇幼保健院、漯河市中心医院、濮阳市油田总医院、南阳市中医院）的儿童康复科完成，GDD患儿于2017年7月至10月纳入，每3个月随访1次，共随访15个月。本研究获得郑州大学第三附属医院医学伦理委员会批准（批准文号：2016027），受试者监护人签署书面知情同意书。采用简单随机法分组，将GDD患儿分为2组：常规治疗组（仅康复训练）和MAD治疗组（常规治疗+MAD）。1.2 纳入标准和排除标准 纳入标准：（1）符合DSM-5中 GDD的诊断标准；（2）Gesell发育量表（Gesell Deve-lopmental Scale，GDS）适应性能区和语言能区均<55分，婴幼儿-初中生社会生活能力量表（infant-junior middle school student′s social living ability scale,S-M）评分标准分≤8；（3）头颅磁共振成像、血生化、血液串联质谱和尿有机酸分析未见异常；（4）年龄2～5岁；（5）纳入前3个月未接受KD或MAD治疗；（6）患儿监护人签署知情同意书。排除标准：（1）发热或频繁呕吐等感染性疾病活跃期表现；（2）中重度营养不良、病毒性肝炎、泌尿系统畸形等；（3）有明确的肢体运动障碍或脑性瘫痪；（4）MAD治疗前血液串联质谱和尿有机酸分析已确诊的遗传性代谢性疾病；（5）共患癫痫或脑电图异常。共154例患儿符合纳入标准。其中男72例,女82例；年龄 (34.6±5.3)个月。1.3 干预方法 常规治疗组进行康复训练，包括认知知觉功能训练、语言训练、作业疗法、行为矫正等，1次/d，每周5次，每疗程3周，疗程间隔2周。MAD治疗组患儿除康复训练外同时接受MAD治疗。根据患儿身高和体质量，由营养师计算每日所需热量（251.22~334.96 kJ/kg），限制高生糖指数的食物，碳水化合物占总能量的比例约为10%。无需禁食，从总热量的1/3开始增加，1~2周后到达所需总热量。治疗期间，患儿均适当补充钙、微量元素、维生素和枸橼酸钾。在治疗的第3、6、9、12和15个月，评估患儿体格生长、神经发育和社交行为，血生化、血细胞计数、血脂水平，尿液分析和泌尿系统超声检查，评估不良反应的发生率。隔1周检测1次患儿血酮和血糖水平，调整饮食，确保血酮维持在1.2~4.9 mmol/L、血糖/血酮比值保持在 1~2。1.4 疗效评价 采用GDS对患儿神经发育进行评价。中国幼儿情绪及社会性发展量表（CITSEA）评估3岁以下儿童的情绪和社会行为［12］，Achenbach儿童行为量表（CBCL）对4～5岁儿童情绪和社会行为进行评定。S-M量表评定适应性行为。1.5 统计学处理 采用SAS 9.4软件进行统计分析，计数资料以例数表示，组间比较采用χ2检验；呈正态分布的计量资料以x̄±s表示，组间比较采用成组t检验。同一观察对象在不同时间点数据比较，采用重复测量方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 一般资料 常规治疗组66例，MAD治疗组88例。常规治疗组7例患儿在治疗4、7、10、11个月失访。MAD治疗组在前3个月因胃肠道不良反应放弃治疗10例，5~6个月因存在呼吸道感染退出2例，14例因依从性差失访。MAD治疗组62例和常规治疗组59例患儿完成了随访，2组年龄、性别、GDS评分、CITSEA/CBCL评分、S-M量表评分以及年龄别身高Z评分、年龄别体质量Z评分等方面比较，差异均无统计学意义（表1）。
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讨论KD包括经典KD、MAD、中链甘油三酯型生酮饮食（medium chain triglyceride ketogenic diet,MKD）和低血糖指数饮食（low glycemic index treatmentdiet，LGIT）［15］，其中经典KD、MAD是应用最多的KD方法。MAD在控制难治性癫痫方面接近于经典KD，可能因为它们有相似的作用机制［16］。既往研究显示，经典KD可改善难治性癫痫患儿的发育商，提高注意力、社会行为［17］，但对未合并癫痫的GDD儿童研究少。本课题组前期研究发现，作为一种限制较少的KD饮食方法，MAD可改善 GDD 患儿的神经行为发育及情绪和社会行为，且不良反应少。由于前期研究病例数量少，随访时间短［14］，本研究进行了多中心研究，结果发现与常规康复治疗相比，MAD治疗组GDD患儿的神经发育、情绪和社会行为及适应行为均有显著改善，且随着时间延长改善越明显。MAD治疗组在治疗早期可能出现胃肠道不良反应，但未见严重不良反应，未导致儿童生长迟缓。因此MAD治疗对未合并癫痫的GDD患儿同样有效，但MAD治疗对包括GDD在内的神经发育障碍儿童神经发育和异常行为的研究较少，需要更多的临床研究证实。本研究还发现，作为KD治疗方法的一种，MAD有助于改善GDD患儿的问题行为和异常情绪，提高其社会能力，且行为问题改善早于适应性能力和语言改善。既往未见包括MAD在内的各种KD疗法对未合并癫痫的GDD患儿情绪和行为问题的相关研究，但经典KD疗法在其他神经发育障碍性疾病，如癫痫、ASD、注意力缺陷多动障碍（ADHD）有类似的研究结论。经典KD在减少癫痫发作同时，可改善癫痫患儿社会心理适应能力，减少焦虑等情绪障碍［18］。在ASD中也发现经典KD疗法对异常行为的类似作用，经典KD在改善ASD患儿社会交流沟通障碍、刻板行为等核心症状的同时，可改善其言语、认知能力和社会心理适应能力［19］。此外，在一项ADHD动物实验中，Packer等［20］发现经典KD可降低实验动物ADHD样行为，如兴奋性、追逐性，但具体机制不明。本研究结果显示，MAD治疗后患儿身高、体质量参数与常规治疗组无显著差异，除治疗早期出现MAD饮食相关的胃肠道不良反应退出10例外，未出现任何脱发、血尿、胰腺炎、骨质疏松症及其他严重不良反应，MAD治疗总体依从性较好。在一项接受MAD治疗的患儿长期随访中，31%出现可能与MAD治疗相关的不良反应，如疲劳、脱发、血尿和胃肠道问题，无肾结石或骨折等［21］。与经典KD疗法相比，MAD饮食引起的一过性并发症在饮食调整和对症支持治疗后，更易缓解，可能原因为其脂肪比例较低。另一项持续24个月的研究表明，MAD饮食对儿童体格生长无明显影响，因此MAD饮食是一种安全的治疗方法［22］。MAD饮食治疗是一种安全的，可改善GDD患儿神经发育、情绪和社会适应性行为的疗法，但MAD应用于GDD还处于临床研究阶段，排除禁忌证（如脂肪酸代谢障碍性疾病）的重度GDD患儿可试验性使用。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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