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作者：张越1 徐晓琳2 韩彤昕1 解佳森1 王晓玲2 毛华伟1通信作者：毛华伟，Email:maohwei@qq.com作者单位：1国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院免疫科，北京 100045；2国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院药学部，北京 100045本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(15):1181-1183.引用本文：张越,徐晓琳,韩彤昕,等.ABCB1 rs1045642 T/T基因型儿童应用伏立康唑致皮肤光敏反应1例并文献复习[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(15):1181-1183.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210309-00281.
摘要
回顾性分析2020年9月首都医科大学附属北京儿童医院收治的1例ABCB1 rs1045642 T/T基因型患儿服用伏立康唑治疗后出现皮肤光敏反应的临床资料，并复习相关文献，对ABCB1基因多态性与伏立康唑药代动力学相关性进行讨论。患儿，男，6.8岁，诊断原发性免疫缺陷病，口服伏立康唑治疗及预防真菌感染，治疗3~4周出现皮肤光分布性红斑及色素沉着，皮肤症状在停用伏立康唑约1个月后明显减轻。基因检查提示ABCB1基因rs1045642 T/T。复习相关文献发现ABCB1 rs1045642 T/T基因型使伏立康唑药物清除率降低。提示在临床实践中需在儿童患者中重视该不良反应，ABCB1基因多态性可能与伏立康唑药代动力学及不良反应相关，但仍需进行大样本研究验证。
关键词
伏立康唑；光敏反应；ABCB1基因；药代动力学；药物基因组
伏立康唑(Voriconazole,VCZ)是由氟康唑衍生而来的第二代三唑类抗真菌药物，具有很强的广谱抗真菌活性。其主要通过干扰细胞色素P450酶依赖的羊毛甾醇14α-去甲基酶抑制细胞膜麦角甾醇的合成，从而抑制真菌生长［1］。自2002年美国食品和药物管理局批准使用以来，目前其已成为血液系统疾病、免疫功能低下、器官移植患者治疗或预防真菌感染用药的首选［2］。VCZ通常在正常剂量下是安全的，不良反应主要包括肝毒性、视力障碍和皮肤光毒性［3-4］。文献报道，VCZ是引起皮肤光敏反应的第二常见药物［5］，临床可表现为光分布部位红斑、唇炎、假性卟啉病、色素沉着、光化性角化症、雀斑形成等，甚至可进一步引发皮肤鳞状细胞癌及黑色素瘤［6-8］，而光毒性可能是皮肤恶性肿瘤的前兆［9］。多数病例及时停药后，相关皮肤恶性肿瘤的风险呈可逆趋势。因此，重视并及时发现皮肤光毒性从而相应处理对在临床实践中规范用药非常重要。目前，国外已有较多VCZ致皮肤光敏反应病例报道［10-13］，但国内相关报道很少。近年研究发现，ABCB1基因多态性与VCZ药代动力学相关［14-15］。本研究对1例ABCB1 rs1045642 T/T基因型患儿服用VCZ致皮肤光敏反应的临床资料进行回顾性分析，并结合文献复习，旨在提高医务人员对VCZ的认识，加强药物基因组学的临床应用。
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临床资料 1.1 一般资料 回顾性分析。患儿,男，6.8岁，因“反复感染6年余，间断发热、咳嗽、咳痰加重7 d”于2020年9月18日入住首都医科大学附属北京儿童医院风湿免疫科。患儿5月龄起即出现反复面部念珠菌感染及鹅口疮，当地医院诊断为慢性皮肤黏膜念珠菌病，伴反复呼吸道感染（呼吸道病原学检查先后提示流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、巨细胞病毒、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌），基因检查提示STAT1自发杂合突变：c.849G>T,p.L283F，诊断原发性免疫缺陷病（STAT1增功能突变）。先后予万古霉素、头孢哌酮钠舒巴坦钠、阿莫西林克拉维酸钾、美罗培南、利奈唑胺等抗感染，更昔洛韦抗病毒，伊曲康唑抗真菌治疗，患儿感染控制不佳，于2016年12月更换为VCZ(7 mg/kg，2次/d)抗真菌治疗。口服VCZ 3~4周，患儿颜面部、颈后及双前臂、手背皮肤逐渐出现红斑及散在分布色素沉着，伴痒感，症状逐渐加重（图1）。入院后停用VCZ，先后改为两性霉素B脂质体静脉滴注［0.1 mg/（kg·d）逐渐增量至2 mg/（kg·d），2020年9月19日至10月26日］及伊曲康唑口服(2.5 mg/kg，2次/d，自2020年10月27日至2021年11月30日)抗真菌治疗，停用VCZ约1个月，患儿皮肤红斑及色素沉着明显减轻（图2）。完善用药基因检查提示ABCB1基因rs1045642 T/T。患儿出现皮肤光敏性反应同期用药情况见图3。本研究获得患儿监护人知情同意，并通过医院医学伦理委员会批准［批准文号：（2021）-E-081-R］。
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讨论VCZ是引起皮肤光敏反应的第二常见药物，国内相关报道较少可能与临床实践中未予以重视有关。本研究报道1例儿童患者使用VCZ后导致皮肤光敏反应，该患儿口服VCZ 3~4周出现光分布部位皮肤红斑及散在色素沉着，停药约1个月后皮肤症状明显减轻。患儿既往无皮肤光敏和家族史，根据国家药品不良反应监测中心的药物不良反应关联性评价标准［16］，本例患儿VCZ的使用与皮肤光敏反应有合理的时间逻辑，且该反应是本药已知的不良反应类型，停药后患儿皮肤症状明显减轻，结合患儿同期未使用其他明确可导致皮肤光敏反应药物，且该皮肤反应无法用原发病进行解释，因此评定患儿出现皮肤光敏反应与使用VCZ很可能相关。VCZ致皮肤光敏反应的发生机制尚不明确，可能与VCZ的主要代谢产物N-氧化物(voriconazole-N-oxide,VNO)在紫外线辐射下发生化学反应而大量或完全衰变相关。另有体外研究表明，VNO可能抑制CYP3A4介导的光毒性化合物维A酸代谢［3］。VCZ的体内药代动力学与药物代谢酶及药物转运蛋白基因的多态性相关［17］，目前学界开始重视ABCB1基因多态性与VCZ药代动力学以及用药不良反应的相关研究。ABCB1编码的P糖蛋白（P-gp）是一种转运膜糖蛋白，将药物排出体外从而减少药物在细胞内积聚［18］，与肿瘤耐药相关［19］。目前已发现该基因与多种药物的药代动力学变化相关［20］，其主要取决于该基因的表达水平及所编码P-gp的功能。目前已经报道了多个与P-gp转运功能改变相关的单核苷酸多态性［21］，其中ABCB1 c.3435C>T(rs1045642)基因型与P-gp蛋白转运功能降低有关，研究发现CC携带者十二指肠的P-gp表达较TT携带者高2倍以上［22］。与ABRB1 3435CC基因型相比，VCZ在ABCB1 3435TT基因型患者中的非肾脏清除率降低［14］。Allegra等［15］利用多变量线性回归分析也发现ABCB1 rs1045642 c.3435 T/T基因型可作为VCZ血药浓度的正向预测因子。此外，研究发现ABCB1 c.3435 T/T基因型患者的环孢素、他克莫司、地高辛的血药浓度也较高［22-24］，达托霉素的药物暴露时间延长［25］。由此可见，ABCB1基因多态性可能与VCZ药代动力学及不良反应相关，今后应开展更多临床研究加以验证。本研究中，由于技术条件限制，患儿未能进行VCZ血药浓度测定，但在常规剂量使用过程中出现VCZ相关光敏反应，结合文献报道，需考虑ABCB1 rs1045642 T/T基因型导致VCZ药物清除率降低，引起血药浓度升高所致不良反应发生的可能性。综上，本研究报道了1例儿童患者使用VCZ后导致皮肤光敏反应，提示在临床实践中需重视并及时发现该不良反应从而相应处理。本例患儿药物基因组检测存在ABCB1 rs1045642 T/T多态性，结合既往研究报道，ABCB1基因多态性可能与VCZ药代动力学相关，提示出现VCZ不良反应患儿，除常见的药物代谢酶基因外，还需关注ABCB1基因多态性对药代动力学的影响,但仍需要进行大样本研究验证。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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