点击蓝字 关注我们
作者：高立伟1 殷菊1 焦安夏2 郭琰1 徐保平1 申昆玲1，3通信作者：徐保平，Email：xubaopingbch@163.com作者单位：1国家儿童医学中心，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心，首都医科大学附属北京儿童医院呼吸一科，北京 100045；2国家儿童医学中心，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心，首都医科大学附属北京儿童医院介入肺科，北京 100045；3深圳市儿童医院呼吸科，深圳 518038本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(22):1714-1717.引用本文：高立伟,殷菊,焦安夏,等.儿童囊性纤维化并反复变应性支气管肺曲霉病伴咯血1例[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(22):1714-1717.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220216-00167.
摘要
对2021年5月首都医科大学附属北京儿童医院呼吸一科收治的l例囊性纤维化（CF）并反复变应性支气管肺曲霉病（ABPA）伴咯血患儿的临床资料进行回顾性分析，结合国内外文献，分析儿童CF并发 ABPA 的临床特征及诊治原则。患儿，男，15岁4个月，以反复咳嗽、咳痰起病，血嗜酸性粒细胞增高，血清总IgE>500 IU/mL，烟曲霉特异性IgE及IgG阳性，肺部CT提示中心型支气管扩张，伴高密度黏液栓，最初诊断为 ABPA。进一步查汗氯89 mmol/L，基因结果提示CFTR基因复合杂合突变（c.2909G>A，来自父亲；c.3310G>T，来自母亲），诊断为CF并发 ABPA，临床予糖皮质激素及抗真菌治疗，停药后反复，出现大咯血后行右上肺叶切除术，术后2年再次出现ABPA，目前随访中。CF是一种少见的单基因遗传病，预后差。当CF患儿并发ABPA时，治疗难度大，易反复，早期识别及治疗有助于改善预后。
关键词
囊性纤维化；咯血；变应性支气管肺曲霉病；儿童
囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）是一种累及多系统的常染色体隐性遗传单基因病，可表现为慢性肺疾病、生长发育迟滞、营养不良、脂肪泻、肝脏疾病等，远期预后极差［1］。变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是烟曲霉超敏反应引起的一种肺疾病，CF患者易并发，且易反复，治疗困难，可合并大咯血等急症，危及儿童生命［2］。早期识别及治疗可改善患儿预后。国内儿童CF伴ABPA的报道较少，检索报道文献目前国内报道病例数不足30例［3-5］。现报告1例反复ABPA伴咯血的CF患儿，从临床特点到疾病诊治及转归进行分析，给予临床警示，以期提高此类患儿的诊断和治疗水平，改善预后。
1
临床资料回顾性分析。患儿，男，15岁4个月，因“间断咳嗽伴咳痰6年余，加重22 d”于2021年5月入住首都医科大学附属北京儿童医院呼吸一科。患儿6年前（2014年，8岁）因间断咳嗽咳痰来诊，血嗜酸性粒细胞增高，血清总IgE>500 IU/mL，烟曲霉特异性IgE及IgG阳性，胸部CT提示右上肺实变伴中心型支气管扩张（图1 A1、A2），且病程中均发现高密度黏液栓，诊断为ABPA，给予泼尼松口服［起始剂量为2 mg/(kg·d)］及伏立康唑［4 mg/(kg·次），2次/d］治疗，总疗程9个月。期间患儿多次因反复咳嗽、咯痰，行支气管镜灌洗治疗，随访肺部影像逐渐好转（图1 B1、B2、C1、C2）。进一步筛查患儿的基础疾病，查汗氯：89 mmol/L，基因检测示CF跨膜转导调节因子（CFTR）基因复合杂合突变（c.2909G>A，来自父亲；c.3310G>T，来自母亲），诊断CF并发ABPA。3年前（2018年，12岁余，即确诊ABPA后第4年），患儿血清总IgE及嗜酸性粒细胞计数水平上升至基线水平的2倍以上，支气管肺泡灌洗液中找到菌丝，胸部CT提示右侧支气管扩张加重，右上病变包绕肺动脉 （图1 D1、D2),之后出现大咯血（图1 E1、E2）。再次给予口服伏立康唑联合5-氟胞嘧啶［100 mg/（kg·d)，分4次］抗真菌治疗，并经胸腔镜行右上肺叶切除术。术后患儿咳嗽、咯痰较前好转，咯血消失，血清总IgE及嗜酸性粒细胞降至正常，影像学中心型支气管扩张消失 (图1 F1、F2),监测肺功能持续存在小气道功能减低，后期存在混合性通气功能障碍。1个月前（2021年，15岁余）患儿再次出现咳嗽加重，查血嗜酸性粒细胞及IgE再次升高，肺CT提示左上肺实变伴支气管扩张（图2 A1~A4），收住院。
2
讨论ABPA是人体对曲霉菌（主要为烟曲霉，偶可见黄曲霉、黑曲霉、棒曲霉等其他曲霉）发生超敏反应所致的一种变应性肺疾病。该病最早在1952年由英国Hinson医师报道，主要临床特征为慢性咳喘发作、反复出现的肺部浸润影、支气管扩张及外周血嗜酸性粒细胞增多等。1965 年在CF患者中发现ABPA［2］。西方国家ABPA最多见于CF患者，在CF患者中的患病率为0.6%~15.0%［2,6］。由于CF主要见于北美白种人，其他种人少见，因此，国内关于儿童CF并发ABPA的病例极少。国内ABPA更多见于哮喘儿童，尤其是激素依赖性哮喘和重症哮喘患儿。烟曲霉是自然界普遍存在的一种条件致病真菌，正常人体吸入菌丝及孢子后，会通过肺泡巨噬细胞杀伤清除。在CF患者痰中烟曲霉阳性率可达80%，由于此类患者存在黏液纤毛清除功能异常等因素，致使吸入的真菌孢子易在局部定植。同时菌丝释放出的变应原可激活固有免疫，导致炎症细胞浸润，激发 Ⅰ 型和 Ⅲ 型变态反应，产生Th2 细胞活化，嗜酸性粒细胞增多和高IgE，引起ABPA。与此同时，ABPA也会进一步加重支气管损伤，是引起CF患者肺损害的重要潜在因素［2,7］。也有报道CFTR基因突变与ABPA发病相关［8］。Agarwal等［9］和King等［10］提出ABPA患者CFTR基因突变率高于一般人群及非真菌变应性哮喘患者，尤其是CFTR第 Ⅰ-Ⅲ 类突变，与烟曲霉定植密切相关。亦有研究显示，人类白细胞抗原DR-2的存在及人类白细胞抗原-DQ2序列的缺失、IL-10启动子多态性等也与ABPA的发病相关［11］。此外，CF儿童BMI低、胰腺功能不全等也是发生ABPA的高危因素［12］。在CF患者中诊断ABPA常存在困难，因为多数CF患者即使无ABPA也会出现部分阳性的实验室指标。非典型病例也常缺乏重要的诊断指标，只能靠临床诊断［13］。30%左右无明显临床表现，仅在常规化验检查中发现。ABPA在CF患者中的早期诊断有赖于早期的筛查和高度可疑的临床特征。如果CF儿童在临床中出现对抗感染及吸入药物治疗无效的持续喘息、呼吸困难、胸痛或发热和乏力等，需要注意是否存在ABPA。31%~69%的患者可咳出褐色或黑色黏液痰栓，这种痰栓中易见菌丝，对临床诊断意义也较大［14］。如本例患儿病程中出现咯褐色痰病史，在行支气管灌洗时可见褐色阻塞物，成分除菌丝外还有夏科雷登结晶。夏科雷登结晶是嗜酸性粒细胞的崩解产物，常呈菱形无色透明指南针样，其两端尖长，大小不等，折光性强，也可见于哮喘、寄生虫感染等患者中。咯血是ABPA常见的并发症，大咯血也是本病危及生命的表现，需要临床尽早干预。如果CF患者胸片出现直径>1 cm的肺部浸润灶和节段性肺不张需要注意ABPA。中央型支气管扩张是ABPA的重要特征［15］。扩张的支气管内充满牙膏样、指套样、树芽样的黏液栓，28%~36%为高密度黏液栓，之所以呈高密度是由于菌丝生长聚集导致黏液栓干燥黏稠，或黏液栓发生出血及钙盐或金属物质沉积所致。部分病例黏液栓消失后扩张的支气管可逐渐恢复，这与通常的支气管扩张有所不同。此外，一些阳性的实验室指标也对提示ABPA意义重大，如血清IgE突然出现4倍升高，特异性IgE级别>5.7（敏感性100%，特异性94%）。其他实验室检查方法还包括嗜酸性粒细胞计数、烟曲霉皮肤点刺试验、烟曲霉特异性IgE和IgG和烟曲霉血清沉淀素（见本期《儿童变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识》［16］）。目前CF的ABPA的诊断标准是具备2条主要标准［烟曲霉皮肤试验阳性或血清烟曲霉特异性IgE水平升高（>0.35 kUA/L）和血清总IgE>1 000 IU/mL］和至少2条其他条件，包括：（1）血清中出现烟曲霉沉淀素或IgG抗体；（2）影像学肺部浸润影；（3）嗜酸性粒细胞计数>0.5×109/L，但如果符合其他所有诊断标准，在IgE<1 000 IU/mL也可诊断。中国报道CF并发 ABPA 病例与欧美国家不同，多为先发现ABPA，后期经过汗液氯离子和基因检测确诊CF。除CF和哮喘外，ABPA也见于肺结核后支气管扩张以及原发性纤毛运动障碍、慢性肉芽肿病及高IgE综合征继发的支气管扩张的患者中，临床也需要鉴别［17］。CF并发ABPA的主要治疗方法是全身糖皮质激素和抗真菌治疗［18-19］。糖皮质激素主要是抑制机体对曲霉菌发生的超敏反应，但其疗效存在个体差异，文献报道剂量和疗程尚无统一的指南。儿童ABPA的诊断和治疗可参考本期《儿童变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识》［16］。本报道中的患儿初次给予高剂量短疗程糖皮质激素加抗真菌药物治疗，嗜酸性粒细胞及IgE均降至正常，但再次反复，第2次给予低剂量糖皮质激素加抗真菌药物治疗，目前效果佳，病情平稳，无激素不良反应出现，仍在随访中。近年有研究报道应用奥马珠单克隆抗体可治疗CF合并ABPA患者，但需要高质量的循证依据［20-22］。此外，营养管理对本类患儿亦非常重要［见本期《关注囊性纤维化儿童营养管理》［23］和《儿童囊性纤维化营养管理——英国皇家布朗普顿医院儿童囊性纤维化照护临床指南（2020）解读》［24］］。CF合并ABPA患者病情复杂，预后差，易反复，给临床医师带来巨大挑战，需动态监测IgE水平、嗜酸性粒细胞计数、营养状况等因素。本例患儿反复出现ABPA，病程中出现大咯血，行右上肺叶切除术，术后再次出现ABPA，目前正在治疗随访中。综上，CF并ABPA并不罕见，一旦发生会加速肺部损害，总体预后不良，且易反复，因此早期识别非常重要。如果临床中CF患儿出现对抗感染及吸入药物治疗无效的持续喘息、呼吸困难、胸痛或发热和乏力等表现、典型的中央型支气管扩张影像特点、血清IgE短期出现4倍升高或特异性IgE级别>5.7，需高度注意ABPA。糖皮质激素联合抗真菌治疗效果在不同患者中存在差异。营养状态和胰腺功能不全等也是重要影响因素，临床需动态评估及监测。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
点击“阅读原文”免费下载PDF全文