【临床应用研究】雾化吸入妥布霉素注射液治疗囊性纤维化患儿铜绿假单胞菌感染

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作者：陈杰华　李志川　卢志威　鲍燕敏　王文建　郑跃杰通信作者：陈杰华，Email：loof11@163.com作者单位：深圳市儿童医院呼吸科，深圳 518038本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(22):1709-1713.引用本文：陈杰华,李志川,卢志威,等.雾化吸入妥布霉素注射液治疗囊性纤维化患儿铜绿假单胞菌感染[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(22):1709-1713.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220201-00122.
摘要
目的　探讨雾化吸入妥布霉素注射液治疗囊性纤维化（CF）患儿铜绿假单胞菌（Pa）感染的可行性。方法　回顾性分析2017年9月至2021年3月深圳市儿童医院收治并使用妥布霉素注射液雾化吸入治疗Pa感染的3例CF患儿的临床资料，分析其安全性和有效性。每日气道廓清后，使用妥布霉素注射液160 mg/次，雾化吸入，2次/d，疗程1个月后复查痰培养，如Pa未转阴，加环丙沙星30 mg/（kg·d），分2次口服，治疗1个月。结果　3例CF患儿中，男2例，女1例。开始治疗最小年龄1岁，气道廓清结合雾化妥布霉素注射液治疗后，呼吸道症状和胸部CT均有好转。2例治疗1个月后Pa未转阴，加口服环丙沙星治疗1个月。3例治疗 3个月~1.5年复查痰培养，Pa均转为阴性。3例治疗后多次随访肝、肾功能均无异常；无听力异常表现；1例治疗后复查脑干听觉诱发电位正常。结论　在我国药物可及性的现状下，使用妥布霉素注射液雾化吸入治疗CF患者的Pa感染可能是一种合理的替代，值得进一步探讨。
关键词
囊性纤维化；铜绿假单胞菌；妥布霉素注射液；雾化吸入；儿童
囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)是由囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)基因致病性变异引起的一种多系统疾病。CFTR功能障碍导致氯离子和钠离子跨分泌性上皮转运异常，支气管、胆道、胰腺、肠道和生殖系统产生稠厚而黏滞的分泌物。黏性分泌物引起慢性气道阻塞后很快出现致病菌定植，铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa,Pa)是常见病原，引起CF患者呼吸道症状急性加重，也是肺功能加速下降和生存率降低的独立危险因素。国外指南［1-2］ 推荐CF患者定期监测病原菌，首次检出Pa时，吸入妥布霉素溶液（300 mg/次，2次/d），连续28 d根除治疗。对于Pa慢性感染者，推荐周期性长期吸入妥布霉素治疗，用药28 d、停药28 d交替进行，从而减少Pa菌量以减弱其影响［3］。目前国内尚无妥布霉素雾化溶液。虽然妥布霉素注射液药物说明书指出，“用于支气管及肺部感染时可同时气溶吸入本品作为辅助治疗”，但实际临床应用很少，其疗效和安全性资料较少。本研究报道3例应用经验，探讨在我国药物可及性现状下，妥布霉素注射液雾化吸入治疗CF患者的Pa感染的可行性。
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资料与方法1.1　研究对象　选择2017年9月至2021年3月在深圳市儿童医院呼吸科诊断为CF并使用妥布霉素注射液雾化吸入治疗Pa感染的3例患儿临床资料。本研究获得患儿监护人知情同意，通过深圳市儿童医院医学伦理委员会批准［批准文号：深儿医伦审（文章）2022（008）号］。1.2　研究方法　回顾性分析所纳入研究对象的临床资料，包括基本信息、临床症状、胸部CT影像、支气管镜检查、病原培养、汗液试验和/或基因检查、治疗措施、疗效和不良反应等。
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结果例1，女，确诊CF时12月龄。出生史无特殊，父母非近亲结婚。其舅舅患“弱精症”。5月龄时因“慢性咳嗽伴喘息”入院，住院期间曾出现发作性严重喘憋，呼吸困难，予雾化吸入布地奈德和特布他林无缓解而转重症监护室治疗。支气管镜检查可见气管内大量脓性分泌物堵塞管腔（图1A）。胸部CT提示双肺片状浸润、小结节以及支气管壁增厚（图1B）。支气管肺泡灌洗液（BALF）培养，Pa生长。先后联合美罗培南、多黏菌素、左氧氟沙星、氨曲南和阿米卡星等抗生素静脉滴注，疗程共计5周，患儿咳嗽、气促有好转，湿性咳嗽未能消失。出院前复查痰培养和BALF培养仍有Pa生长。出院后持续每日雾化吸入布地奈德（0.5 mg/次，2次/d），口服阿奇霉素［5 mg/(kg·d)，每周3 d］，患儿湿性咳嗽减轻但持续存在，并多次急性加重出现气促、呼吸困难而住院治疗。复查胸部CT可见支气管壁增厚和弥漫性小结节影（图1C）。复查支气管镜，仍可见大量气道分泌物，痰液和BALF培养，Pa仍为阳性。全外显子测序（由北京迈基诺医学检验所完成）发现1个CFTR突变位点c.1680-1G>A，为剪切位点突变，遗传自母亲。汗液氯离子试验2次结果分别为98 mmol/L、101 mmol/L。虽然只发现1个CFTR变异位点，但临床表现慢性化脓性肺部Pa感染，汗液氯离子浓度高于60 mmol/L，可确诊CF合并Pa感染。肝肾功能和脑干听觉诱发电位检查均正常，予每日气道廓清和妥布霉素注射液雾化吸入治疗。具体方案为：每日早晚各1次，每次先吸入1揿沙丁胺醇气雾剂（通过储雾罐），接着吸入高渗盐水（浓度从30 g/L开始，适应后最高至70 g/L）,然后拍背10 min 促进排痰，最后吸入妥布霉素注射液160 mg/次，2次/d。治疗1周后电话随访，家长述患儿咳嗽症状基本消失。考虑患儿存在Pa慢性感染，予妥布霉素雾化吸入1个月、停1个月长期治疗抑制Pa繁殖。治疗3个月后，在停雾化2周后连续3 d采集诱导痰培养，Pa均为阴性；复查胸部CT基本恢复正常（图1D）。继续治疗至疗程9个月后，再次连续3 d复查诱导痰培养，Pa仍为阴性；但肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌阳性。随访肝肾功能和脑干听觉诱发电位，结果均正常。患儿无呼吸道症状，生长曲线呈追赶趋势，体重曲线从治疗前P6上升至P85以上。治疗13个月后患儿保持无症状以及良好的生长发育，予停妥布霉素雾化，继续每日气道廓清护理。例2，男，确诊CF时12月龄。出生史无特殊，父母非近亲结婚。出生后2月龄因“喂养困难、重度营养不良”入住消化科。3月龄时因“反复咳嗽1个月”入住呼吸科，诊断“迁延性细菌性支气管炎”，行支气管镜检查可见中-大量“黄色分泌物”，予“美洛西林舒巴坦”抗感染等治疗后好转出院。出院4 d后因咳嗽加重伴喘息再次入院，抗感染等治疗后好转。出院后平时常有湿性咳嗽。分别于6月龄、9月龄、10月龄因呼吸道症状急性加重再入院，予抗感染及对症治疗后稍好转。1岁前3次痰培养结果为金黄色葡萄球菌生长，1岁后2次住院痰培养结果均为Pa生长。1岁时体重5.1 kg（<P1），因咳嗽加重1周就诊，胸部CT提示双肺多发斑片高密度影，边缘模糊，多发支气管壁增厚、支气管扩张（图2A）。14月龄时完善汗液试验，氯离子浓度102 mmol/L，临床表现结合汗液氯离子浓度高于60 mmol/L，故诊断CF。全外显子基因检测（由北京康旭医学检验所完成）提示CFTR c.1423delC(p.Leu475TrpfsTer52)、c.1657C>T(p.Arg553Ter)复合杂合突变，分别遗传自父母亲。c.1423delC(p.Leu475TrpfsTer52)为移码变异并导致翻译提前终止，根据美国医学遗传学和基因组学学会标准，符合PVS1+PM2+PM3+PP3+PP4，为致病性变异；c.1657C>T(p.Arg553Ter)为ClinVar数据库和CFTR2数据库（https://www.cftr2.org/）收录的致病性变异。明确诊断CF后，使用阿奇霉素［5 mg/（kg·d），每周3 d］；补充胰酶、维生素等。平时常有咳嗽，有痰，感冒时伴喘息。治疗1.5年时（2岁7月龄）住院随访，体重10 kg（<P1）。呼吸45~50次/min，可见吸气性三凹征，双肺闻及散在中湿性啰音。痰培养， Pa（黏液型）阳性。复查胸部CT可见两肺散在支气管壁增厚，管腔扩张，部分扩张的支气管内闭塞，左肺下叶舌段炎症（图2B），较前无明显好转。考虑患儿Pa慢性感染，开始气道廓清和妥布霉素雾化吸入治疗，治疗方案同例1。治疗1个月随访，患儿咳嗽明显缓解，呼吸平稳，精神状态较前好转。停妥布霉素2周后住院连续3次诱导痰培养，Pa均阳性；复查肝肾功能正常。继续妥布霉素雾化，并加环丙沙星［30 mg/（kg·d） 分2次］口服治疗1个月，患儿呼吸道症状基本消失。停药2周后复查诱导痰培养，结果Pa仍阳性；复查肝肾功能正常。拟收住院静脉使用抗生素以根除Pa，家长不同意，遂按CF合并慢性Pa感染，长期周期性（做1个月，停1个月）雾化吸入妥布霉素抑制Pa繁殖；同时坚持高渗盐水雾化、拍背等每日气道廓清。患儿无呼吸道症状，无听力异常表现。上幼儿园后患儿治疗不规律，再次出现慢性湿咳，伴反复鼻塞、流涕，于雾化吸入妥布霉素疗程20个月时入院复查，诱导痰培养，肺炎链球菌和卡他莫拉菌阳性，连续3 d诱导痰均未检出Pa。复查肝肾功能正常。家长拒绝行听觉脑干诱发电位检查。复查胸部CT可见双肺支气管壁增厚，管腔扩张，部分扩张的支气管内闭塞，以右肺下叶为主，右肺下叶病变较前进展，其余两肺病变较前明显减轻（图2C）。常规通气肺功能在正常范围［用力肺活量(FVC) 114.4%，第1秒用力呼气容积(FEV1) 126.9%，1秒率(FEV1/FVC) 94.96%］。监测身高99 cm（P5~P15），体重13 kg（P1~P3）。给予2周疗程阿莫西林克拉维酸钾抗感染治疗，并嘱其每日规律气道廓清和妥布霉素雾化，5个月后复查胸部CT 肺部病灶和支气管壁增厚明显改善（图2D）。例3，男，9岁4月龄，因“反复咳嗽3年余，加重10 d”入院。3年前开始无明显诱因出现咳嗽，间断有急性加重，咳黄色黏液痰，活动后容易气促、喘息，活动耐力差，在外院治疗后间断缓解（具体不详），但未痊愈。10 d前再次加重来我院就诊，收入呼吸科。出生史、既往史和家族史无特殊。患儿平时挑食，营养状态差，但运动、语言发育和同龄儿相同。入院查体：体温36.2 ℃，心率102次/min，呼吸40次/min，体重20 kg（-2~-3 SD），身高（-1~0 SD），体重指数（BMI）为11.65 kg/m2（<-3 SD），脉搏血氧饱和度（SPO2） 0.98。精神反应可，营养不良貌，呼吸急促，咽充血，双肺呼吸音粗，未闻及啰音。心、腹和神经系统查体无特殊。可见杵状指。辅助检查：胸部CT（图3A）两肺可见弥漫散在树芽征；小斑片状高密度影，其内可见支气管充气征；部分小叶间隔增厚。副鼻窦CT示副鼻窦炎。肺功能：混合性通气功能障碍，舒张试验阴性。痰培养：Pa阳性，菌量4+。支气管镜检查左右肺各段开口可见大量黄白色分泌物。BALF细胞分类：中性粒细胞0.91，淋巴细胞0.01，巨噬细胞0.08。瑞姬染色见大量革兰阴性杆菌，可见白细胞吞噬现象。BALF培养，Pa阳性，菌落计数>108 cfu/L，药敏试验：头孢哌酮、妥布霉素等敏感。大便常规：脂肪球，阴性。入院诊断：（1）慢性化脓性肺病，Pa感染；（2） 鼻-鼻窦炎；（3）重度营养不良；（4） 囊性纤维化？入院第7天加头孢哌酮舒巴坦抗感染，第10天加妥布霉素注射液雾化吸入治疗，辅以沙丁胺醇、高渗盐水雾化，小剂量阿奇霉素口服。抗感染治疗后1周后症状有所改善，复查支气管镜仍可见较多黄白色分泌物，BALF培养，Pa仍阳性。出院继续沙丁胺醇、高渗盐水雾化以及气道廓清，然后妥布霉素注射液雾化吸入（160 mg/次），2次/d。全外显子基因检测（由北京迈基诺医学检验所完成）发现2个CFTR突变c.1870G>T（p.V603F）、c.1040G>A（p.R347H），分别遗传自父母亲。c.1040G>A（p.R347H）为ClinVar和CFTR2数据库收录的致病性变异；c.1870G>T（p.V603F）位于突变热点区域，曾在CF患者中检出［4］，在健康人群数据库中频率极低，生物信息学蛋白功能综合性预测软件REVEL以及SIFT、PolyPhen2、MutationTaster、GERP+等软件预测结果均为有害，根据ACMG标准符合PM1+PM2+PM3+PP3，为疑似致病性变异，结合临床诊断CF。治疗1个月后患儿咳嗽、咳痰较前有明显好转，偶有单双声咳嗽，少许痰鸣。入院复查胸部CT示双肺感染性病变较前明显减少，支气管壁弥漫性稍增厚并轻度扩张，部分支气管内可见黏液栓（图3B）。痰培养，Pa阳性，菌量4+，对头孢哌酮、妥布霉素、环丙沙星等敏感。复查支气管镜左右肺各叶段开口仍可见较多黄白色黏稠分泌物，BALF培养，Pa仍阳性，菌落计数>108 cfu/L。继续予气道廓清，妥布霉素雾化吸入，并加环丙沙星［30 mg/（kg·d）， 分2次］口服治疗1个月，患儿咳嗽咳痰逐渐减少，门诊复查痰培养，Pa（黏液型）阳性，菌量4+。继续每日气道廓清和妥布霉素雾化吸入治疗，1个月后患儿呼吸道症状消失，门诊复查痰培养，阴性。3例Pa感染CF患儿的临床特点和妥布霉素注射液雾化吸入治疗的疗效和安全性分析见表1。
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讨论本研究表明，联合支气管舒张剂和气道廓清，妥布霉素注射液用于雾化吸入治疗，疗程最长达2年余患儿仍耐受性良好，未出现支气管痉挛、听力损害、肾功能损害等不良反应。3例CF患儿均为慢性Pa感染，经气道廓清和妥布霉素雾化吸入治疗1个月以上，呼吸道症状和肺部CT均有明显改善，不同疗程后最终3例均根除Pa，初步印证其用于CF患者Pa慢性感染的安全性和有效性。其中例1效果显著；例3虽然在治疗1个月后复查支气管镜气道内仍可见分泌物且仍有Pa生长，但临床症状已明显好转并且复查CT肺部病灶明显吸收，显示了良好的疗效。3例CF患儿最终呼吸道症状消失、肺部CT改善、Pa根除（尽管例2、例3参照指南曾加用环丙沙星口服），表明CF患者Pa慢性感染时，每日气道廓清联合妥布霉素雾化吸入等治疗根除或抑制Pa是非常重要的管理措施。本研究与近期北京儿童医院报道的CF病例系列所采用的抗Pa管理措施相同［5］。需要强调的是，由于CF患者气道黏性分泌物增多、阻塞气道，气道廓清是日常呼吸管理的重要措施，指南推荐每日高渗盐水雾化（如有条件，还应使用链激酶雾化吸入化痰）以及拍背排痰或使用设备辅助排痰，必要时应事先使用支气管舒张剂预防高渗盐水（或妥布霉素）雾化引起的气道痉挛和咳嗽，在气道廓清以后才雾化吸入抗生素［6］。肺部感染是CF患者肺病急性加重和死亡的首要原因，抗生素治疗的进步使得CF患者生存改善［7-8］。然而，国外CF指南推荐的抗感染药物，如喹诺酮类、氨基糖苷类和多黏菌素等，在我国儿科的临床应用均有限制。喹诺酮类由于潜在对软骨的影响，尽管该不良反应在人类并无确切依据，一般禁用于儿童；氨基糖苷类由于潜在肾功损害、听力损害，尽管已发现听力损害主要与携带某些易感基因有关，一般慎用于儿童；多黏菌素静脉滴注一般只用于重症患者、病原药物敏感试验结果明确的情况。而国外专门用于吸入的抗生素制剂，如多黏菌素、妥布霉素溶液，尚未在国内上市。因此，我国的CF患者存在Pa感染时，临床上抗Pa药物的选择和应用会有诸多限制和顾虑，导致这部分患者未能得到有效干预和长期管理，可能引起持续呼吸道症状、频发肺病急性加重以及肺功能加速恶化，甚至导致死亡或需要肺移植，严重影响生存质量和疾病预后。基于以上我国CF药物可及性的现状和问题，探讨雾化吸入妥布霉素注射液治疗Pa的可行性具有非常重要的临床意义。雾化吸入注射液制剂，主要担心的是注射液制剂中的抗氧化剂和防腐剂，比如用于抗氧化作用的乙二胺四乙酸二钠（EDTA）、焦亚硫酸钠和防腐剂苯酚等吸入的潜在不良反应。既往研究显示，除非预先吸入支气管舒张剂，否则不管是含抗氧化剂和/或防腐剂的妥布霉素注射液还是专门的妥布霉素吸入溶液，雾化吸入治疗后FEV1均降低［9］；也有研究表明对于有哮喘等气道高反应患者，2组无差别，但对于无气道高反应患者，吸入含防腐剂的妥布霉素注射液后FEV1降低幅度更大［10］。因此，首次吸入妥布霉素时应评估支气管反应，当出现明显气流阻塞时，建议β-受体激动剂联合抗生素吸入［9］。本研究3例每日高渗盐水吸入前 5~10 min，均吸入1揿沙丁胺醇气雾剂，可预防雾化吸入高渗盐水和妥布霉素潜在的气道痉挛反应。事实上，我国妥布霉素注射液制剂的说明书明确指出“用于支气管及肺部感染时可同时气溶吸入本品作为辅助治疗”，但在我国儿科临床很少使用。其实在CF高发的西方发达国家，尽管有妥布霉素雾化溶液，因为经济因素而选择妥布霉素注射液用来雾化吸入治疗CF也是客观存在的［11］。2020年7月更新的加拿大CF雾化抗生素使用共识建议，应根据个体的情况，选择妥布霉素雾化溶液或妥布霉素注射液雾化吸入，用于根除儿童或成人患者早期或新发Pa感染［12］。研究［13-14］已证实妥布霉素溶液雾化吸入治疗CF患者Pa感染，对治疗或预防肺病急性加重以及改善肺功能的积极作用，也被欧美国家的CF指南所一致推荐［15-16］。Nikolaizik等［17］研究表明，妥布霉素注射液80 mg每日2次雾化吸入治疗（连续），效果不劣于标准方案，即妥布霉素雾化溶液 300 mg 每日2次，每日雾化吸入（做1个月，停1个月）。值得一提的是，该研究也未报道吸入妥布霉素注射液出现不良反应。本研究报道3例应用取得良好疗效，无明显不良反应，与该研究结果一致。综上所述，Pa慢性感染导致CF患者慢性呼吸道症状、频繁急性加重以及肺功能加速恶化，使用妥布霉素雾化吸入根除或抑制Pa治疗是改善症状和预后的重要措施。最新的系统综述显示我国CF气道首位病原也是Pa，占报道病例的64.5%［18］，然而妥布霉素雾化溶液尚未在我国上市。因此，使用妥布霉素注射液雾化吸入治疗CF患者的Pa感染可能是现阶段一种合理的替代，值得进一步探讨。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）

《中华实用儿科临床杂志》
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