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作者：胡丽竹1,2,3 王静2,3 王秋红1 杨舟4 黄昱5 高敬2 陈健2 王彬2 刘蕊2 徐贤6 彭楠7 王卉8 邓玉娇9 王丽强10 陈海旭7 马琳4 邹丽萍2,3,11通信作者：邹丽萍，Email:zouliping21@hotmail.com作者单位：1中国人民解放军医学院，北京100853；2中国人民解放军总医院儿科医学部，北京100853；3中国人民解放军总医院第一医学中心儿科，北京100853；4国家儿童医学中心,首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科，北京 100045；5北京大学医学部基础医学院医学遗传学系，北京 100191；6中国人民解放军总医院第一医学中心放射诊断科，北京 100853；7中国人民解放军总医院国家老年疾病临床研究中心,北京 100853；8中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医学部，北京 100853；9中国人民解放军总医院第一医学中心超声科，北京 100853；10中国人民解放军总医院第一医学中心眼科，北京 100853;11首都医科大学脑重大疾病研究中心，北京脑重大疾病研究院，北京 100069本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(22):1730-1735.引用本文：胡丽竹,王静,王秋红,等.核苷酸切除修复障碍16例临床特征及文献复习[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(22):1730-1735.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220607-00680.
摘要
目的 总结核苷酸切除修复(NER)障碍患儿的临床特征及基因突变位点。方法 回顾性分析2008年10月至2022年2月中国人民解放军总医院收治住院及2015年10月至2022年2月首都医科大学附属北京儿童医院门诊收治确诊的NER障碍患儿的临床资料，并对国内外已报道的中国病例进行文献复习。结果 1.在16例NER障碍患儿中男6例，女10例;起病年龄为7.5（4.0,12.0）个月;确诊年龄为42.0（21.5，77.0）个月;包括3种类型：科凯恩综合征（CS）13例、着色性干皮病（XP）2例、眼-脑-面-骨综合征（COFS）1例;涉及4个致病基因，11例CSA、3例CSB、1例XPG、1例XPD。16例患儿以光过敏及发育落后起病，各型均有神经系统症状，XP及CS患儿均有皮肤症状。CS患儿有特殊面容、视听障碍、小头畸形、神经影像学特征改变。COFS伴宫内发育迟缓。2.文献复习结果：共检索到既往报道中国病例96例，共涉及6种类型，其中45例CS,44例XP，毛发低硫营养不良4例,COFS、XP-CS、紫外线敏感综合征各1例。涉及9种突变基因，33例CSA、15例XPA、13例 CSB、10例XPV、9例XPC、7例XPG、7例XPD、1例XPF、1例MPLKIP。常见症状为生长发育障碍（62例）、皮肤光过敏（61例）、特殊面容（52例）、智力障碍（49例）、小头畸形（48例）等。33/36例(91.7%)影像学示基底核或苍白球钙化。3例在孕期有宫内发育迟缓、小头畸形等表现。结论 妊娠期出现宫内发育迟缓、小头畸形及临床发现皮肤光过敏、特殊面容、生长发育落后、智力障碍、肌张力高、基底核钙化等异常者，应考虑NER相关疾病可能，应早期行相关基因检测进一步明确诊断。
关键词
核苷酸切除修复；科凯恩综合征；着色性干皮病；临床特征；基因突变
各种物理（紫外线、电离辐射等）、化学及生物内部等因素均可导致DNA损伤，核苷酸切除修复(nucleotide excision repair，NER)是细胞修复DNA螺旋扭曲损伤的主要途径，40余种NER途径相关基因编码的蛋白质共同参与完成该生理过程［1］。该途径相关遗传物质缺陷可导致NER障碍，形成表型复杂、症状类似或有交叉的NER障碍谱系疾病，属于罕见疾病，尚无明确的发病率［2］，起病隐匿，常呈常染色体隐性遗传，包括紫外线敏感综合征（ultraviolet sensitive syndrome，UVSS,MIM 600630）、着色性干皮病（Xeroderma pigmentosum，XP，MIM 278700）、科凯恩综合征（Cockayne syndrome，CS,MIM 216400）、脑-眼-面-骨综合征（Cerebro-Oculo-Facio-Skeletal syndrome，COFS,MIM 214150）、毛发低硫营养不良（trichothiodystrophy，TTD，MIM 601675）等，已报道的交叉表型有XP-CS、XP-TTD、CS-TTD 和 COFS-TTD等，目前发现的相关致病基因主要有CSA、CSB、XPA、XPB、XPC、XPD、XPE、XPF、XPG、ERCC1、TTDA、UVSSA等，基因突变与临床表型无明显相关性［3］。本研究回顾性分析16例NER障碍患儿的临床病例资料，总结其临床表现特征及基因突变特点，为本病早期诊断提供线索。
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资料与方法1.1 研究对象 选择2008年10月至2022年2月中国人民解放军总医院收治住院及2015年10月至2022年2月首都医科大学附属北京儿童医院门诊收治的NER障碍患儿为研究对象。纳入标准：(1)临床表现符合NER障碍相关疾病临床诊断依据；(2)经基因检测证实存在相关致病基因突变。排除临床资料严重缺失者。本研究通过中国人民解放军总医院医学伦理委员会批准（批准文号：S2019-210-03），患儿监护人均签署知情同意书。1.2 诊断依据 1.2.1 CS 主要诊断标准：（1）发育落后；（2）生长迟缓；（3）小头畸形。次要诊断标准：（1）牙釉质发育不全；（2）皮肤光敏性；（3）色素性视网膜病变/白内障；（4）感音神经性耳聋；（5）眼球凹陷。符合2个主要标准和3个次要标准即可临床诊断［4-5］。对CS临床症状严重程度从头围、身高体重、神经系统症状、运动技能及语言发育等5个方面进行评分［6］，分值越低症状越严重。1.2.2 COFS 存在先天性小头畸形、先天性白内障和/或眼球凹陷、关节挛缩、严重的发育迟缓、严重的出生后生长障碍、面部畸形，鼻根突出和/或上唇突出等，即可临床诊断［7］。1.2.3 XP 严重光过敏、雀斑样色素沉着、早发皮肤癌，伴或不伴神经系统损害等典型症状可临床诊断［8］。1.2.4 TTD 皮肤鱼鳞病、生长及精神发育迟缓、毛发脆而易断等典型症状，毛发在偏光显微镜下呈现独特的明暗交替条纹即“虎尾征”可临床诊断［9］。1.2.5 UVSS 皮肤雀斑、毛细血管扩张和急性晒伤等典型症状可临床诊断［10］。1.3 方法1.3.1 收集资料 收集患儿性别、年龄、发病年龄、确诊年龄、临床表现、个人史、既往史、家族史、体格检查、辅助检查结果及基因检测结果等。1.3.2 基因检测 采用家系全外显子基因检测技术或NER相关基因包检测技术，对患儿外周血DNA进行测序，并采用Sanger测序验证父母来源。采用生物信息学蛋白功能预测软件预测蛋白功能的有害性，并进行美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）分级［11］。1.3.3 文献检索 以“CS/Cockayne syndrome/Cockayne综合征/科凯恩综合征、XP/Xeroderma pigmentosum/着色性干皮病、COFS/Cerebro-Oculo-Facio-Skeletal syndrome/脑-眼-面-骨综合征、TTD/Trichothiodystrophy/毛发低硫营养不良、UVSS/UV-sensitive syndrome/紫外线敏感综合征”为检索词，在PubMed、HGMD、OMIM及中国知网数据库、万方数据知识服务平台、维普中文期刊服务平台等数据库进行检索，检索时间为1991年1月至2022年2月。筛选符合纳入标准的中国病例。1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0统计学软件分析数据，定量资料采用M（Q1，Q3）描述，定性资料采用率、构成比进行描述，患儿年龄、发病年龄与严重程度评分的相关性采用Pearson相关分析。采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 一般资料 共纳入16例NER障碍患儿,其中男6例，女10例；年龄9个月~18岁；起病年龄7.5（4.0,12.0）个月，起病年龄≤12个月占87.5%（14/16例）；确诊年龄42.0（21.5，77.0）个月；起病至确诊间隔为30.0（12.5，64.0）个月，最长者141个月。家族史阳性者2例，其中例11有一姐姐于15岁去世，例12有一姐姐于18岁去世，此2例去世亲属生前临床表现与患儿相似，但均未明确诊断。2.2 临床表现 16例NER患儿中，CS型13例（81.3%），XP型2例（12.5%），COFS型1例（6.3%），未发现交叉表型。CS及XP均有日晒后皮肤潮红、肿胀，CS、XP、COFS均有神经症状。16例患儿主要以光过敏及发育落后起病，其中光过敏9例（56.3%），发育落后7例（43.7%），临床特征见表1。
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讨论目前认为NER障碍谱系疾病发病机制主要涉及NER通路功能障碍，不同基因突变导致编码蛋白质功能受损致使NER障碍，影响细胞转录及DNA修复，患者表现出发育迟缓、神经变性、早衰、光过敏及癌症易感性升高等临床症状复杂多样的NER障碍谱系疾病［2］，近年研究表明其致病基因的非NER功能，如线粒体正常功能维持、基因毒性应激、氧化还原稳态、碱基切除修复等，可能也与其发病相关［12-14］。本研究总结分析NER障碍谱系疾病各型的临床特征和基因突变特点，有助于提高临床医师对该类疾病的认识和鉴别，关注早期症状可为早期诊断提供线索。NER障碍症状既广泛又重叠，诊断困难，本研究仅纳入3种疾病类型，结合文献补充其他类型并分析中国患者各型特征及共性。本研究结果显示，各型患者均可有皮肤症状，如光过敏、皮肤色素沉着等。CS、COFS、TTD症状相对较重，可因严重影响生长发育、智力或因病致残而严重影响生活质量甚至威胁生命，预后较差［2］。本研究结果显示，各型的典型特征不同，CS为脑萎缩、基底核钙化等典型神经影像学改变；COFS为先天即可发病；TTD为有皮肤鱼鳞病及毛发脆；UVSS表现最轻，一般仅有皮肤症状；XP为皮肤癌高发，文献报道皮肤癌是影响XP预后的关键因素，早期诊断可改善预后［15］。NER障碍谱系疾病起病较早，但早期症状无特异性，起病至确诊间隔时间长，常漏诊或误诊。国外研究发现其早期发病患者首发症状依次为皮肤异常（43%）（可为光过敏或先天鱼鳞病）、小头畸形(31%)、关节畸形(29%)、白内障(22%)等，13例产前发病患者最常见症状为关节大、小头畸形、白内障和宫内发育迟缓等，而产检时胎动减少、关节畸形和脑结构发育异常有临床诊断意义［16］。经文献复习，结合本研究总结病例发现，中国患者多数为早期起病，皮肤光过敏、精神运动发育落后等最常见。文献复习中，3例患者出现宫内发育迟缓、小头畸形，出生后因发育迟缓而就诊，最后确诊1例TTD［17］，2例CS［18］。早期出现此类表现需高度关注，并考虑此病可能，尽早行基因检测进一步明确诊断。本研究中2个CS家庭因延误诊断未经遗传咨询而再次生育同类患儿，有报道CS患者及XP患者用甲硝唑类抗生素致严重肝损伤［19-20］。早期明确诊断有助于家庭遗传咨询，通过产前基因诊断可减少患者出生；还可避免延误诊治给患者带来进一步损害；指导专业护理，如注意防晒，减少紫外线暴露，减少皮肤肿瘤及脏器衰竭等并发症，减轻家庭负担，提高患者生活质量。NER障碍不仅临床表现有重叠，致病基因也有交叉，临床表型及基因型之间无明确相关性［21］。各型中XP发病率较CS高［2］，CS主要与转录偶联NER功能受损相关，其致病基因以CSA、CSB为主，还有少部分患者可为XPD、XPG或XPB基因突变致病，这些患者与XP表型交叉［22］。本研究结果显示，中国患者以CS型最多，可能与较多XP患者症状较轻而无基因确诊未纳入研究有关，且CS中CSA基因突变占比超70%。有研究认为CS患者中CSB型较CSA型临床症状更严重，平均生存时间更短，3岁前病死率更高，预后更差［16］。另一项124例CS患者的多中心研究发现，CSB较CSA突变严重患者比例更高［23］。本研究结果显示，CS患儿临床严重程度评分与年龄呈负相关，但CSB型病例数较少，无法验证CSB型较CSA型是否更严重。本研究结果显示，两型患者均可发病较早，幼儿期至青春期各年龄段均有分布，且在特殊面容、视听障碍、小头畸形、神经影像学改变等典型临床表现无特异性差异，进一步说明相比于基因型，CS表型与年龄和疾病进展更加相关。另有2例CS患儿发现内含子突变c.173+5delG，该突变不属于多态性位点，在人类基因突变数据库中未曾报道，但结合临床表现符合致病性突变。目前仅报道1例将全基因组测序与功能测试结合诊断内含子突变致病的CS患者［24］，因此仅行外显子测序易漏诊，还应关注非编码区变异致病，必要时结合功能验证来证实。有研究认为4号外显子重排和c.394_398delTTACA突变可能是中国CS人群中CSA型的常见潜在原因［25］，本研究CSA型CS患者中，c.394_398delTTACA突变3例，8例与4号外显子突变有关，其中4号外显子重排4例，中国患者在基因检测时需重点关注这些热点突变。本研究另1例CSA基因c.394_398delTTACA突变患儿，产前出现异常，最终确诊为COFS，而既往文献报道1例CSA突变患者诊断为UVSS，仅有皮肤表现［26］，鉴于致病基因和表型的重叠性，有建议将COFS、UVSS分别归为CS的较重和较轻两端的表型［4］。XP共8个亚型，7种互补组（XPA-G）及1种突变组（XPV）［27］，全球范围内XPC突变最常见，XPE和XPF突变最少见［2］，中国患者可能以XPA突变为主［28］，本研究也是XPA突变最多，与之相符。国外报道，伴神经损害的XP患者约为30%，多见于XPA、XPG型［29］，而本研究中XPG型患者无神经受累症状，XPD型受累。XPG、XPD蛋白主要在NER共同通路阶段发挥作用，其功能更加复杂，基因突变患者可表现为XP、XP-CS、TTD、严重CS或COFS型，通常有神经系统受累表现［3］，而仅涉及全基因组NER起始阶段，如XPC、XPE基因突变的其转录偶联NER功能正常，该XP型患者以皮肤症状为主，神经系统受累较少见［30］。国外报道TTD主要由XPD、XPB、TTDA等基因突变引起，约一半有光敏性［31］。中国人群报道仅4例，均无明确光过敏史，2例为XPD新发突变［32-33］。1例G插入MPLKIP基因纯合突变为国内外首次报道［34］，进一步补充了NER障碍的突变基因谱。该类疾病多预后差，CS平均寿命约为12岁，COFS仅约5岁，XP几乎均发生皮肤癌，TTD目前报道最长存活年龄为47岁，常因肿瘤、多脏器功能衰竭、感染等死亡［2,9］。目前该疾病尚无有效治疗方案，以对症治疗为主，针对病因治疗主要有干细胞治疗、基因治疗及改善线粒体功能等方面的研究［35-36］。综上，NER障碍疾病临床表现异质性明显，涉及NER通路基因种类多，诊治困难。妊娠期出现宫内发育迟缓、小头畸形及临床发现皮肤光过敏、特殊面容、生长发育落后、智力障碍、肌张力高、基底核钙化等异常的患者，应考虑到NER相关疾病，尽早完善相关基因检测以明确诊断，发现热点基因异常，也要考虑此病可能。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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