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作者：谷加丽 郑跃杰 鲍燕敏 刘春艳通信作者：刘春艳，Email:13526879116@163.com作者单位：深圳市儿童医院呼吸科,深圳 518000本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(17):1344-1347.引用本文：谷加丽,郑跃杰,鲍燕敏,等.SAMD9基因变异致MIRAGE综合征1例并文献复习[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(17):1344-1347.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210305-00266.
摘要
回顾性分析2020年6月在深圳市儿童医院呼吸科住院的1例诊断为MIRAGE综合征患儿的临床资料。患儿，男，11个月，因“间断发热1.5个月，血氧下降0.5 d”就诊。利用二代测序技术进行全外显子检测，结果显示SAMD9基因（NM_017654）杂合变异，变异位点为c.2471G>A，为错义突变，该变异为自发变异。文献复习发现患儿(47例)均为早产儿，且父母非近亲结婚，出生后全面发育迟缓，部分伴骨髓增生异常、反复感染、肾上腺功能不全、生殖器表型和肠病。SAMD9基因c.1376G>A和c.2471G>A变异位点为热点变异。对早产且出生后全面发育落后的患儿需警惕MIRAGE综合征的可能。
关键词
MIRAGE综合征；临床特点；SAMD9基因；变异
MIRAGE综合征（OMIM#617053）是一种罕见的多系统受累的遗传病，由位于7号染色体上的生长抑制基因SAMD9的杂合功能获得性突变引起，主要包括6大表现：骨髓增生异常、感染、生长受限、肾上腺功能不全、生殖器表型和肠病，MIRAGE综合征以上述临床表现首字母的缩写命名［1-2］。致病基因SAMD9于2016年由Narumi等［1］首次报道。截至2021年11月，国外共报道44例MIRAGE综合征病例［1-18］，国内有2例相关病例报道［4］。现对深圳市儿童医院确诊的1例SAMD9基因变异致MIRAGE综合征患儿的临床资料及SAMD9突变特点进行回顾性分析，并进行文献复习。本研究通过深圳市儿童医院医学伦理委员会批准［批准文号：深儿医伦审（科研）2020019号］，患儿监护人均知情同意并签署知情同意书。
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临床资料1.1 一般资料 患儿，男，11个月，因“间断发热1.5个月，血氧下降0.5 d”于2020年6月收入深圳市儿童医院呼吸科。既往史：患儿出生后因“反复吸入性肺炎、反复细菌感染、慢性腹泻病”在深圳市儿童医院和外院多次住院及门诊治疗。出生时有“新生儿肺透明膜病、支气管肺发育不良、高钾血症、低钠血症、血小板减少、贫血、动脉导管未闭”病史。出生史：患儿系第3胎，第2产，31+5周因“胎儿生长受限，胎儿窘迫”行剖宫产娩出，出生体质量1 290 g，出生身长50 cm，Apgar评分（1 min 9分，5 min和10 min 均10分），无胎膜早破，胎盘无异常。喂养史：出生后间断鼻饲母乳及配方奶。生长发育史：全面发育落后。预防接种史：仅接种1剂次乙肝疫苗。家族史：家族中无类似病史，有一个6岁姐姐，体健，母亲因“葡萄胎”流产1次。入院查体：体温37.0 ℃，心率174次/min，呼吸60次/min，体质量8 kg，身高72 cm，头围40 cm，血氧饱和度0.96（1 L/min鼻导管吸氧条件下）。耳位稍低，鼻梁低，高颚弓，双手通贯掌，全身皮肤无色素沉着及多毛。咽部稍充血，扁桃体无肿大。气促，三凹征阳性，双肺呼吸音粗，可闻及散在细湿啰音。心脏查体未见异常，腹软，肝脾肋下未及肿大，肠鸣音活跃。四肢活动正常，四肢肌张力正常。尿道下裂、小阴茎，双侧睾丸位于阴囊内。1.2 辅助检查 肝肾功能、心肌酶、电解质、体液免疫、血尿筛查、凝血功能、血气分析、痰培养、病原学（细菌、肺炎支原体、沙眼衣原体、病毒、真菌、结核杆菌、百日咳杆菌）、肾上腺皮质激素六项、甲状腺功能八项、心电图、心脏超声、肝胆胰脾超声、泌尿系统超声、肾上腺超声、性腺超声、颅脑磁共振成像（MRI）均未见明显异常。胸部CT示肺炎。上消化道造影示口腔期轻度、咽期重度吞咽功能障碍。1.3 临床诊治 入院后予哌拉西林钠他唑巴坦钠［100 mg/（kg·次），每8 h 1次］静脉滴注抗感染，9 g/L氯化钠（2 mL）+布地奈德（2 mL）雾化化痰，2次/d，吸痰，低流量吸氧（1 L/min），鼻饲配方奶喂养，益生菌调节肠道菌群及支气管镜检查和肺泡灌洗等治疗。好转出院。1.4 基因检测 核型检查：染色体46，XY22pstk+。患儿外院已行全外显子测序，结果为SAMD9基因（NM_017654）杂合变异，变异位点为c.2471G>A(p.R824Q)，为错义突变，该变异为自发变异，既往已报道［13］（图1）。
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讨论MIRAGE综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，是近年来公认的一种多系统疾病，有关患病率的研究较少，死亡率高，国内外文献报道患病率约为<1/1 000 000［7］。本研究总结MIRAGE综合征患儿特点发现，患儿均为早产儿，父母非近亲结婚，出生后全面发育迟缓，新生儿期病情均重，需要重症监护，大部分胎儿宫内发育迟缓，部分患儿有支气管肺发育不良和新生儿呼吸窘迫综合征［1-9，11-14,17-18,20-22］。本例患儿亦为早产儿，出生时病情重，需重症监护，父母非近亲结婚，胎儿期有宫内发育迟缓，出生后有全面发育迟缓，有支气管肺发育不良及新生儿呼吸窘迫综合征史，与上述文献［1-9，11-14,17-18,20-22］报道一致。复习文献［1-18，20-22］发现，反复细菌感染的患儿占93.62%，血小板减少者89.36%，肾上腺功能不全76.60%，慢性腹泻76.60%，贫血74.47%，反复吸入性肺炎51.06%，骨髓增生异常综合征36.17%。本例患儿有反复细菌感染和吸入性肺炎、吞咽障碍、慢性腹泻、血小板减少和贫血史，予鼻饲和胃造瘘喂养、改变体位及吞咽康复治疗后，反复细菌感染和吸入性肺炎次数明显减少，大便性状基本正常，这与文献报道［1-18，20-22］相同。但本例患儿无肾上腺功能不全和骨髓增生异常综合征，虽然MIRAGE综合征以肾上腺功能不全和骨髓增生异常综合征为特征性表现，但部分患儿无这2种表现［1-5，7-8，10，12，14-18，21-22］。文献复习发现，患儿生殖器表型异常者30例，主要表现有隐睾、尿道下裂、小阴茎、生殖器模糊不清等［1-2，6-8，10-13，16，18，21-22］。由于在胚胎发育过程中，细胞数量和细胞分化之间的良好平衡是正常器官发育和大小的先决条件。如果在分化前发生了不充分的增殖，或分化发生得太快而没有充分的增殖或超出了关键时间窗，就可能导致器官发育不全［2］。本病主要由SAMD9基因变异所致，截至2021年11月，共报道31种不同的SAMD9突变位点，其中c.1376G>A(p.Arg459Gln)和c.2471G>A(p.R824Q)变异位点为热点变异［1-2，14］。本例患儿变异位点c.2471G>A(p.R824Q)为热点变异，编码区第2 471号核苷酸由鸟嘌呤变异为腺嘌呤，导致氨基酸改变p.R824Q（第824号氨基酸由精氨酸变异为谷氨酰胺）。既往发表的关于MIRAGE综合征患儿的文献报道了不同的SAMD9变异和表型特征以及突变基因位点的变化［1，11］。发现MIRAGE综合征的SAMD9致病变异影响高度保守的位置，尤其是精氨酸残基，并且密码子982-983似乎为突变热点［1-2］。但精氨酸这种突变的具体原因尚不清楚［2］。Jeffries等［13］推测精氨酸到谷氨酰胺突变的优势将在很大程度上影响分子内和/或分子间的相互作用，从而产生一些最严重的临床表现。此外，其他文献报道了非精氨酸残基的突变，但其临床表现不十分严重［2］。因此，精氨酸替代患儿比非精氨酸替代患儿出现更严重的表型［2，22］。到目前为止，除1篇文献在报道前有2例存活者（分别为1岁3个月、3岁9个月）外，其余已发表的基因突变替代精氨酸的患儿均已死亡［1-2］，3岁9个月的患儿是目前已知的存活年龄最大的精氨酸替代氨基酸变异患儿，考虑原因可能与MIRAGE诊断及时、医疗机构早期护理和多学科共同治疗有关，其他保护性因素的可能性也不能被排除，如基因修改或变异［13］。本例也为精氨酸替代患儿，是否能够延长寿命目前尚不清楚，有待进一步随访观察。SAMD9基因变异致MIRAGE表型的确切机制尚不清楚，有研究表明，MIRAGE综合征是由位于7号染色体上的生长抑制基因SAMD9的杂合功能获得性突变引起的［23］。其作为一种存在于多种组织中的生长抑制因子，在MIRAGE综合征患儿中的突变多为自发突变。SAMD9在胎儿肾上腺中表达最高，在结肠、骨髓、胎儿肝脏、胸腺、脾、肺、肝、胎儿睾丸中也有较高表达［23］。SAMD9的表达密切反映了临床综合征的特征。Buonocore等［2］报道了在SAMD9中单体7、7q缺失和继发性体细胞功能丧失突变对骨髓发育异常有重要贡献。在一些患儿中，嵌合单体7在骨髓增生异常综合征发病前被识别，部分细胞失去了SAMD9突变，这种“修复”机制称为“非整倍体的适应”机制［1-2］。双等位基因失活的SAMD9突变导致正常磷酸盐家族性肿瘤钙质沉着症(MIM 610455)，其是一种常染色体隐性遗传病，是首次描述SAMD9突变引起的人类疾病，是纯合子p.K1495E变异，其特征为皮肤和黏膜中有多钙沉积［24］。这些SAMD9变异不仅导致核内体系统的结构改变，也导致功能改变。SAMD9突变细胞的质膜表皮生长因子受体水平下降可能是由于受体的循环缺陷造成的，SAMD9基因致病变异会抑制该蛋白内在的过度生长活性［10］。预后方面，76.00%的患儿在2岁内死亡，尽管有少数存活到青春期的报道为非精氨酸替代者［20］。到目前为止，几乎所有的患儿都死于严重侵袭性感染，包括脓毒症、脑膜炎和真菌感染［1-2，21］。因此，MIRAGE综合征患儿的预后取决于患儿对侵袭性感染的易感性。为改善预后，早期诊断和适当的医疗干预是必要的。MIRAGE综合征由于多种遗传原因和重叠的临床生化特征，难以正确诊断。MIRAGE综合征还有很多未知，本研究报道了SAMD9突变的表型谱和该病的临床表现，但具体基因型/表型关系、预后指标以及对新诊断患儿的最佳评估和管理方面仍有待确定。虽然这是一种严重的多系统疾病，但早期发现MIRAGE综合征可能对患儿生存至关重要，尤其需注意有肾上腺功能不全、感染风险和骨髓增生异常临床表现的患儿。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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