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作者：韩玉慧 刘长山 李宜凡 黄书慧 通信作者：刘长山，Email：chshliu@163.com作者单位：天津医科大学第二医院儿科，天津 300211本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(18):1423-1425.引用本文：韩玉慧,刘长山,李宜凡,等.度普利尤单抗治疗儿童重度特应性皮炎疗效分析[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(18):1423-1425.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20211125-01395.
摘要
回顾性收集2021年4月至10月在天津医科大学第二医院儿科应用度普利尤单抗治疗的3例外用糖皮质激素及抗组胺药物无缓解的重度特应性皮炎（AD）患儿的临床资料。3例均为1岁以内出现伴剧烈瘙痒的湿疹样皮疹，睡眠障碍，严重影响患儿的生活质量，3例均并过敏性鼻炎，2例同时并支气管哮喘，治疗14~18周后皮疹、瘙痒症状和生活质量均得到了明显改善，同时鼻炎症状减轻，哮喘控制评分、肺功能均有不同程度提高，注射期间未出现严重不良反应。
关键词
特应性皮炎；度普利尤单抗；儿童；疗效
特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性反复发作的皮肤炎症性疾病，基本特征为皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和剧烈瘙痒，严重影响患者的生活质量［1］。局部用药足以控制大多数轻中度AD，而中重度AD则需要升级至系统治疗，例如全身用糖皮质激素、免疫抑制剂，由于潜在的药物毒性，对儿童而言并非是合理的长期治疗选择。度普利尤单抗是全球首个治疗6岁以上儿童、青少年及成人中重度AD的新型靶向生物制剂，通过与白细胞介素4受体（IL-4R）、白细胞介素13受体（IL-13R）共有的IL-4Rα亚单位结合，抑制IL-4、IL-13信号过度转导，减轻2型辅助性T淋巴细胞（Th2）的免疫应答。本研究报道了在天津医科大学第二医院儿科应用度普利尤单抗治疗3例12岁以下重度AD患儿的皮肤症状改善情况，同时对哮喘及过敏性鼻炎的疗效进行评估。目前度普利尤单抗在国内还未在儿童患者中广泛应用，本报道可为今后度普利尤单抗治疗儿童重度AD提供新思路与方法。
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临床资料1.1 一般资料 回顾性分析。收集2021年4月至10月在天津医科大学第二医院儿科诊断为重度AD的3例患儿的临床资料。病例1：患儿，女，11岁6个月。反复AD 10年，手部为著，冬季为主，过敏性鼻炎（AR）2年，主要为打喷嚏、流涕、鼻痒、眼痒等症状，无明显咳喘病史，家族史（+），父亲鼻炎病史。曾间断口服各种抗组胺药及外用药物未见缓解。查体可见颜面明显黑眼圈，双手广泛的皮肤红斑、破损及结痂，背部以抓痕及少许结痂为主，双膝轻微苔藓样变（图1），心肺无明显阳性体征。AD指数评分（SCORAD）为51.1分（SCORAD总分103，0～24分为轻度，25～50分为中度，>50分为重度），湿疹面积和严重程度指数（EASI）为22.6分，瘙痒数字评定量表（NRS）为5分，患者湿疹自我监测评分（POEM）为14分，研究者整体评价（IGA）为5分（IGA分为6个等级，0～5分），儿童皮肤病生活质量指数（cDLQI）为9分；鼻炎视觉模拟量表（VAS）评分5分。变应原检查结果示血清总IgE（TIgE）：764 kU/L，特异性IgE（sIgE）以树粉、草粉升高为主。呼出气一氧化氮（FeNO）：69 ppb，鼻呼出气一氧化氮（FnNO）：572 ppb；外周血嗜酸性粒细胞（EOS）比例0.200（EOS计数为1.88×109/L）。诊断为AD、AR。
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讨论AD、哮喘和AR被称为儿童特应性三联征，其中AD发病年龄最早，在儿童期的发病率要远高于成年期［1］。我国AD患病率总体呈上升趋势。2014年，中国首个AD流行病学调查表明，12个城市1~7岁儿童AD患病率为12.94%，从1～2岁年龄段的19.94%逐步降至6～7岁年龄段的10.39%；其中74.60%为轻度，23.97%为中度，1.44%为重度［2］。本研究3例AD均为婴幼儿起病，随着特应性进程的发展，逐渐过渡为AR、过敏性哮喘。国际上公认的AD治疗策略为“阶梯式”分级治疗，轻、中度AD治疗通常以外用糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂为主；对于局部治疗无效的中重度AD，需要糖皮质激素、免疫抑制剂等系统性治疗，此类药物长期使用风险效益比高，影响患者病情的长期控制，给治疗选择带来了很大的限制［1］。基于AD的发病机制，研发了IL-4/IL-13共同受体（IL-4Rα）的完全人源化单克隆抗体——度普利尤单抗，通过阻断IL-4和IL-13的信号通路，抑制2型炎症的关键驱动因素［3］。度普利尤单抗在AD治疗中，不良反应轻微且药物耐受性良好。度普利尤单抗在12岁以上青少年及成人中重度AD治疗中已显示良好疗效［4］。本研究3例均超出国内年龄适应证（≥12岁），1例4岁9个月也超出了美国食品药品监督管理局（FDA）年龄适应证（≥6岁）。将度普利尤单抗用于6月龄～6岁AD患儿，目前仅检索到2篇个案报道［5-6］和1篇 Ⅱ 期开放性标签研究，国外共完成42例。其中1个案例为3岁女童，初始度普利尤单抗皮下注射200 mg，2周后皮下注射100 mg，共注射2次［5］；第 2个案例为5岁女童，初始接受了皮下注射剂量400 mg，随后每2周 1次维持剂量200 mg，持续治疗3个月［6］。国外应用总体耐受性良好，显著改善了AD的临床症状。在 Ⅱ 期开放性标签研究的40例中，平均年龄为32.6月龄，6月龄~2岁和2～4岁随机分成4组（n=10），以3 mg/kg和6 mg/kg的度普利尤单抗注射量为变量，在单次皮下注射后的4周内进行评估，2个年龄组中的2种剂量组AD症状均有改善［7］。国内还未有6岁以下年龄段的报道。结合目前已有的文献报道，本研究作者应用时综合考量了患儿的年龄、顽固瘙痒等症状及长期睡眠障碍对生活质量的影响，在反复征求监护人意见、知情同意下，开始度普利尤单抗治疗。由于目前国内无200 mg剂型，且此药物均为预充式注射器装置，无法选择特定剂量，本报道皆在无首剂加倍的情况下，采用皮下注射300 mg/次，病例1、3为间隔2周应用1次；考虑到病例2年龄小，间隔时间延长为每3周应用1次。如前所述，AD的各项评分均明显改善，瘙痒明显减轻，患儿生活质量得到了极大改善。由于用药时间尚短，远期的疗效及安全性和停药后的反应还需长期随访观察。除了对AD的治疗，度普利尤单抗已经在成人哮喘中显示了良好的治疗效果。Campisi等［8］对接受度普利尤单抗治疗12个月的18例成人重症哮喘患者分别记录了基线、3、6和12个月后的病情加重次数、哮喘控制试验(ACT)、第1秒用力呼气量、口服糖皮质激素(OCSs)使用次数、FeNO，在治疗3个月时，ACT评分有显著改善，OCSs摄入量和FeNO均降低；12个月后，病情加重的次数减少，第1秒用力呼气量百分比增加，并观察到患者均停用OCSs。但关于哮喘儿童的应用未见报道。病例2、3均合并了支气管哮喘和AR，二者在治疗后ACT评分、肺功能均有不同程度提高，治疗14～18周期间无急性发作病史，VAS、FeNO均较前降低，鼻炎症状明显缓解。度普利尤单抗对于儿童哮喘的疗效还需更大的患者队列研究来证实。度普利尤单抗治疗成人中重度AD的多项临床试验已表明良好的安全性与耐受性。最常见的不良反应包括结膜炎、注射部位反应、鼻咽炎、原有AD加重、头痛、口腔疱疹［9］。在青少年中重度AD临床试验中发现，试验组结膜炎发生率高于对照组，同时结膜炎的发生率并未随着药物剂量的增加而增加，大多数结膜炎病例的严重程度为轻度或中度，并在研究期间通过常规治疗得到解决［10］。本研究的3例在注射期间，未出现注射部位、结膜炎等不良反应，仅病例1在注射6周时出现1次脱皮现象，无其他不适，未予特殊干预2～3 d自行缓解。有研究认为这种脱皮可能是有缺陷的角质层脱落，逐步被正常屏障功能的角质细胞所替代而出现的现象［11］。综上，本研究通过对3例重度AD患儿应用度普利尤单抗的报道，提示该药物对12岁以下和4岁患儿应用有效，可以更好地控制病情，缓解症状，提高患儿生活质量，且应用期间耐受性良好，患儿及其家属满意度高。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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