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作者：盛倩倩 赵澎 陈淑娟 袁琳 牟苇杭通信作者：赵澎，Email:patrickzhao@163.com作者单位：天津市儿童医院康复科，天津 300400本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(18):1420-1423.引用本文：盛倩倩,赵澎,陈淑娟,等.NEFH基因点突变导致腓骨肌萎缩症2cc型家系的临床特征分析[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(18):1420-1423.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210624-00722.
摘要
回顾性收集2020年3月于天津市儿童医院康复科就诊并确诊为NEFH基因突变致腓骨肌萎缩症2cc型（CMT2cc）一个家系三代4例患者的临床资料，以提高临床医师对该病的认知。4例患者临床表现为不同程度的锥体束受累症状和体征、高弓足、跟腱挛缩，双下肢神经电生理检测提示感觉、运动神经轴索损害及视觉诱发电位检测异常。二代测序结果为NEFH基因c.1319G>A(p.Ser440Asn)，该突变是既往未见报道的新突变位点。NEFH基因突变可致CMT2cc临床表型复杂，且易被误诊，中枢神经和周围神经同时受累，需通过电生理检测及基因分析明确诊断。
关键词
腓骨肌萎缩症2cc型；NEFH基因；锥体束征；视觉诱发电位
腓骨肌萎缩症(charcot-marie-tooth，CMT)是一组同时累及运动、感觉神经的遗传性疾病。人群中发病率为30.08/10万［1］，临床表现以对称性肢体远端肌肉进行性无力萎缩，无或仅有轻微的感觉障碍，高弓足、槌状趾、爪形手等为主要特征，起病隐匿，多数进展缓慢［2］。国际上根据上肢运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）结合病理改变将其分为脱髓鞘型（CMT1，MNCV<38 m/s）、轴索型（CMT2，MNCV>38 m/s）和中间型（ICMT，35<MNCV≤45 m/s）3种类型［3］。CMT2cc型患儿临床表现以锥体束损伤为主，如未能及时行电生理检测，易被误诊为脑性瘫痪。本研究报道2020年3月来天津市儿童医院康复科就诊的一个家系4例患者的临床特征、电生理检测、血生化及基因检测结果，旨在进一步提高对该病的认识。
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临床资料1.1 临床表现及实验室检查 回顾性分析。病例 Ⅲ 2（先证者）：男，6岁，第2胎，第2产，主因“走路不稳并进行性加重5年”入院。否认孕产史异常，否认外伤手术史，自幼运动发育基本适龄，1岁独走后即出现走路不稳，并逐渐加重，2岁后易跌倒，踮脚行走，能蹲起，跑步摔跤。查体：神志清楚，反应可，剪刀步态，颅神经（-），咽反射可，无吞咽困难及饮水呛咳，双下肢肌力Ⅴ-级，肌张力明显增高，Asworth 肌张力分级1+级，双下肢远端略萎缩，未见肌束颤动，双侧膝腱反射（++），双侧跟腱反射未引出，双侧跟腱挛缩，双上肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，双侧肱二头肌反射、肱三头肌反射及桡骨骨膜反射（++），双侧巴氏征（+），双下肢针刺觉、关节位置觉及音叉振动觉均对称存在，高弓足，末梢循环稍差。辅助检查：头颅磁共振成像（MRI）未见异常。血肝功能、肌酶及乳酸均正常。超声心动图及心电图（ECG）未见异常。病例 Ⅲ 1 ：先证者哥哥，男，10岁，第1胎，第1产，自幼运动发育基本适龄，1岁独走，3岁后逐渐出现走路不稳，并逐渐加重，踮脚行走，4岁后易跌倒，1岁时曾被诊断为脑性瘫痪。查体：神志清楚，反应可，颅神经（-），双下肢肌力Ⅴ-级，未见明显肌肉萎缩，肌张力明显增高，Asworth肌张力分级1+级,双侧跟腱挛缩，双侧膝腱反射（++），双侧跟腱反射未引出，双上肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，双侧肱二头肌反射、肱三头肌反射及桡骨骨膜反射（++），双侧巴氏征（+），高弓足。头颅MRI未见异常。血肝功能、肌酶及乳酸均正常。超声心动图及ECG未见异常。病例 Ⅱ 1：先证者母亲，女，34岁，5年前出现走路不稳，跑步易前冲、摔跤，未就诊。查体：神志清楚，精神反应可，颅神经（-），双下肢肌力Ⅴ-级，肌张力明显增高，Asworth肌张力分级 2级,双侧跟腱挛缩，双侧膝腱反射（++），双侧跟腱反射未引出，双上肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，双侧肱二头肌反射、肱三头肌反射及桡骨骨膜反射（++），双侧巴氏征（+），高弓足。头颅MRI未见异常。血肝功能、肌酶及乳酸均正常。超声心动图及ECG未见异常。病例 Ⅰ 1：先证者外公，男，61岁，30余年前出现走路不稳，逐渐加重。查体：神志清楚，精神反应可，颅神经（-），双下肢肌力Ⅳ-级，肌张力明显增高，Asworth肌张力分级2级，双侧膝腱反射（+++），双下肢远端肌肉萎缩，足部肌肉菲薄，双下肢末梢循环差，踝关节挛缩明显，活动受限，足背屈受限，双上肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，双侧肱二头肌反射、肱三头肌反射及桡骨骨膜反射（++），上肢肌肉未见肌肉萎缩，双侧浅痛觉及关节位置觉对称存在，双侧巴氏征（+），高弓足，不能蹲起。头颅MRI未见异常。血肝功能、肌酶及乳酸均正常。超声心动图及ECG未见异常。1.2 神经电生理检测结果 神经传导速度(NVC)示4例患者双下肢所检运动神经混合肌肉动作电位（CMAP）均下降，以病例 Ⅱ 1 和 Ⅰ 1更为显著，除病例 Ⅰ 1双下肢所检神经运动传导速度（MCV）均减低，病例 Ⅱ 1双侧胫神经MCV减低，余所检神经MCV均正常。4例腓肠神经感觉传导检测均未引出明确波形，病例 Ⅰ 1及 Ⅲ 1隐神经感觉传导检测均未引出明确波形。双上肢所检神经未见异常，见表1。4例同芯圆针极肌电图（EMG）提示胫骨前肌运动单位电位（MUP）时限均增宽、振幅增高，募集反应减少，纤颤电位和正锐波，以病例 Ⅲ 2、 Ⅲ 1、 Ⅱ 1为著。视觉诱发电位(VEP)测示：4例患者P100潜伏期均明显延长，除病例 Ⅲ 1、2的N75-P100波幅正常，病例 Ⅱ 1中N75-P100波幅稍降低，病例 Ⅰ 1波幅明显降低，波形分化及重复性差，见表2。
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讨论Charcot、Marie及Tooth最早发现一类以双下肢感觉、运动神经受损为主的疾病，并命名为CMT。之后发现该病与遗传有关，是神经系统常见的遗传性疾病之一，其遗传方式多样，可呈常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X-连锁遗传， MFN2、GDAP1、MPZ、GJB1和HSPB1是其常见致病基因。2016年Rebelo等首次报道NEFH基因2个移码突变致淀粉样毒蛋白聚集，表现为轴突型，称为CMT2cc型［4］，临床表现以下肢运动症状为主，可波及近端肌肉［5］。本研究是国内首次报道NEFH基因致合并锥体束征及VEP检测异常CMT2cc型。本研究家系4例患者均有上运动神经元症状、双侧跟腱挛缩、高弓足，远端肌肉萎缩，肌电图检测示双下肢运动神经传导CMAP下降，双下肢腓肠神经感觉神经检测均未引出明确波形。4例患者无论发病时间长短，均未累及双侧上肢，结合基因检测结果诊断CMT2cc型，该家系每一代均有患者，男女均有发病，分析为常染色体显性遗传。三代人发病年龄越来越早，临床症状也越来越重，与以往研究［6］发现一致。研究发现，CMT2cc患者血清肌酶会增高［7］，本研究4例血清肌酸激酶均未增高。CMT患者有高度临床异质性，易合并其他系统病变，一些CMT患者会合并锥体束症状［8］，本研究该家系符合上述研究。先证者在就诊过程中临床主要以锥体束征为突出表现，行头颅MRI未见异常，在寻找病因的过程中行NCV+EMG发现存在双下肢感觉运动神经轴索病变，由此为线索发现该病。因这类患者以锥体束征为主，易被误诊为其他疾病，临床上遇到此类患者需警惕是否合并周围神经损害。本研究4例患者VEP均异常，视力及眼底检测无异常，临床未出现明显视力、视野障碍。Vizioli在1889年首次发现CMT合并视神经病变，特别是在CMT2A型中更多见［9］，CMT合并视神经病变临床症状存在较大变异，同一个家系视神经受累的程度差别较大，一些患者还可能出现视力的自发改善，临床上其他疾病也可出现无视觉障碍的亚临床视觉损害［10］。本研究病例 Ⅰ 1 发病31年，目前尚未出现视力问题，需要加强后期随访，定期进行视力检测以便能及时发现异常，也有可能NEFH基因变异致CMT2cc患者仅存在VEP检测亚临床异常，这些均需后期进一步印证。NEFH基因（OMIM#162230）定位于22q12.2，其表达产物是神经丝的组成部分之一，神经丝是神经元中唯一表达的一类中间丝，为轴突细胞骨架的主要组成部分，对轴突的生长、轴突直径的维持以及电冲动沿轴突的传导具有非常重要的作用，中枢和外周神经中均有表达。NEFH突变会引起神经元胞体出现异常淀粉样聚集，这种变化也是肌萎缩性侧索硬化症(ALS) 的典型病理改变，近期研究发现，NEFH发生移码突变导致终止密码子缺失，3′UTR中延长的氨基酸会编码与ALS病理改变相似的纤维淀粉样物质，引起突变型蛋白在胞质出现异常聚集［11］。本研究4例患者为NEFH基因（c.1319G>A）错义突变，导致周围感觉、运动神经及锥体束受损，具体作用机制目前尚不清楚。针对CMT2cc型患者目前尚无有效的药物治疗，根据功能障碍的状况，采用综合的康复治疗来提高其生活质量，如运动疗法、Motomed、蜡饼疗法、水疗配合辅助支具等改善行走、平衡问题。通过穿戴踝足矫形器可使踝关节挛缩、髋关节的代偿性动作均得以改善，提高患者的生活质量。本组4例患者随访1年病情较前无显著变化，可以继续随访。综上，本研究首次报道了NEFH基因c.1319G>A(p.Ser440Asn)突变位点，充实了CMT2cc基因库，并首次发现该家系患者同时存在临床下VEP检测异常。临床上这类患者同时合并锥体束征，且以其为主要临床表现，提示在遇到上运动单位症状患者时，需考虑是否合并周围神经病变。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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