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作者：张孟真 潘薇 田昕通信作者：田昕，Email：tianxin@jlu.edu.cn作者单位：吉林大学第二医院儿科，长春 130041本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(18):1417-1419.引用本文：张孟真,潘薇,田昕.儿童系统性红斑狼疮并低磷酸酶血症1例[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(18):1417-1419.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210706-00775.
摘要
对2015年12月吉林大学第二医院儿科收治的1例系统性红斑狼疮（SLE）并低磷酸酶血症（HPP）患儿的临床资料进行回顾性分析。患儿，男，10岁，因发热伴颜面皮疹4 d入院。既往确诊HPP 7年。临床表现为骨骼及牙齿发育异常、口腔溃疡、颊部红斑、肾脏病变，实验室检查发现血清碱性磷酸酶水平低下，全血细胞减少，抗核抗体（ANA）1∶1 000，抗双链DNA抗体阳性，抗心磷脂抗体阳性，补体C3、C4下降，诊断为SLE，予糖皮质激素、免疫抑制剂及对症治疗后，病情好转出院，定期随诊，于确诊SLE 2年后死亡。SLE并HPP临床极为罕见，症状上可有重叠，需注意鉴别。
关键词
儿童；系统性红斑狼疮；低磷酸酶血症
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种以全身多系统多脏器损害和血清中出现自身抗体为主要临床特征的自身免疫性结缔组织病。儿童发病率低，病情较成人重。低磷酸酶血症（HPP）是一种罕见的以骨组织及血清碱性磷酸酶（ALP）活性降低，骨骼和/或牙齿矿化不全为主要特征的遗传代谢性疾病。SLE并HPP极为罕见，国内目前尚未见报道，仅国外1例成人报道，因两者均可有骨关节受累等表现，临床上易漏诊、误诊。现回顾分析1例SLE并HPP患儿的临床资料，并进行探讨，以提高临床医师对该病的认识。
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临床资料1.1 病史与体格检查 回顾性分析。患儿，男，10岁，因“发热伴颜面皮疹4 d”于2015年12月收治于吉林大学第二医院儿科。入院前4 d患儿无明显诱因出现发热，体温最高38.9 ℃，伴颜面皮疹，自行口服“头孢”3 d，仍有发热。病程中患儿出现单个手指肿痛，无光过敏。既往3岁时因口腔牙齿脱落、行走困难于吉林大学第二医院及北京某医院行肝/骨/肾型碱性磷酸酶（ALPL）基因检测确诊为HPP，无食物、药物过敏史，身高较同龄儿矮小，父母非近亲结婚，家族中无遗传病史及其他特殊记载。入院时体格检查：体温38.0 ℃，脉搏100次/min，呼吸25次/min，血压110/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）,身高130 cm，体质量43 kg，一般状态可，行走缓慢似鸭步，面色略苍白，双侧面颊部皮肤可见多个米粒大小暗红色皮疹，不凸出皮面，压之不退色，口腔内侧可见2处溃疡，牙齿部分缺如，仅见8颗恒切牙及4颗恒磨牙。心肺腹及神经系统查体未见明显异常，四肢关节无红肿、无压痛。1.2 辅助检查 血常规示白细胞3.2×109/L、中性粒细胞1.00×109/L、淋巴细胞2.10×109/L、血红蛋白88 g/L、血小板98.0×109/L，尿常规示蛋白质(+)，红细胞沉降率40 mm/1 h，肝功能示白蛋白37.8 g/L、ALP 17 U/L，肾功能示肌酐88.0 μmol/L、尿素氮13.59 mmol/L、尿酸455 μmol/L，血离子示钙 2.33 mmol/L、磷2.01 mmol/L，余项生化检查未见异常，便常规、C反应蛋白、降钙素原、血脂、空腹血糖未见异常。抗核抗体（ANA） 1∶1 000，抗双链（ds）-DNA抗体、抗心磷脂抗体、抗干燥综合征抗原A（SSA）抗体均阳性，核周型-抗中性粒细胞胞质抗体（p-ANCA）阳性，直接抗人球蛋白试验(IgG+C3)弱阳性，免疫球蛋白G 21.30 g/L、补体C3 108.0 mg/L、补体C4 17.8 mg/L。乙肝病毒等多种病原检测未见异常。双膝关节正侧位片(图1)示双侧股骨下端、胫骨及腓骨上端骨质呈膨胀性生长，密度减低，其内可见小囊状透光区，关节间隙尚可。胸部CT示两肺间质性炎症。心电图、肝胆胰脾肾及心脏彩超未见异常。
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讨论本例患儿存在口腔溃疡、颊部红斑、肾脏病变、全血细胞减少、ANA 1∶1 000，抗ds-DNA抗体、抗心磷脂抗体阳性，补体C3、C4下降，符合1997年美国风湿病学会(ACR)修订的SLE诊断标准和欧洲抗风湿病联盟/ACR（EULAR-ACR）2019 新的SLE分类标准［1］，因尿蛋白>0.5 g/24 h，进一步诊断狼疮性肾炎。而HPP的诊断主要依赖于血清ALP活性的降低，可结合病史、临床表现、实验室检查及影像学特征进行诊断，基因检测是否为诊断所必需，目前说法不一，但其结果对于HPP的诊断、了解遗传方式和产前评估有重要作用［2-3］。本例患儿多次检测血清ALP水平低下，存在骨骼及牙齿发育异常等表现，行ALPL基因检测，符合HPP诊断标准，且可归为儿童型，即发病年龄在6月龄~18岁。SLE与HPP发病机制均涉及遗传因素，但目前未发现两者致病基因存在相关性，且未发现两者存在共同基因位点或共同生物通路。多年研究已证实SLE为多基因相关疾病，目前发现的SLE并发非创伤性骨损害的遗传易感因素多与影响血供的凝血与纤溶系统的基因多态性有关，即内皮型一氧化氮合酶3基因（Asp258Asp、Glu298Asp）、补体受体2基因的3种单核苷酸多态性（rs3813946、rs311306、rs17615）等［4］。而HPP的发病是由编码组织非特异性碱性磷酸酶（TNSALP）的基因——ALPL基因变异所致［2］，其活性减低可引起骨骼和牙齿的矿化不全，最新研究表明其在神经递质合成、维持血脑屏障完整性中亦起重要作用［5-6］。目前尚未发现SLE与HPP的发病机制存在基因相关性，且未见其他风湿性疾病合并HPP的相关报道，但有风湿性疾病合并低ALP的报道。Rauch等［7］报道过2例类风湿关节炎和1例盘状狼疮的患者分别合并低ALP，3例患者均未发现ALPL基因突变。但未检测到的ALPL突变可能位于内含子区或调节区，也可能存在其他致病基因［3］。故HPP与SLE或其他风湿性疾病的遗传相关性值得进一步研究。SLE与HPP临床上均可有骨关节受累表现，症状学上重叠。SLE和HPP发病先后顺序可影响二者的诊断，这主要与HPP的表型有关。HPP如为儿童型，发病早于SLE，则二者相对均易诊断，如本例，但若SLE先于成人型HPP诊断，后者易被SLE掩盖。目前，国外报道1例成人确诊SLE基础上延迟诊断HPP的病例［8］。此患者持续存在臀部关节炎，意外受伤后行磁共振成像(MRI)检查，扫描显示左股直肌分布有较大的羟基磷灰石晶体沉积，后结合其牙科就诊记录，医师推荐其行基因测试，发现1号染色体上存在TNSALP编码基因的单核苷酸多态性G346A突变，最终补充了HPP的临床诊断。成人型HPP也可能是患者儿童时期患病的一个延续形式。总之，HPP的临床异质性很强，当有骨关节症状的风湿性疾病伴低ALP时需警惕本病，必要时行基因检测以明确。SLE与HPP在治疗上存在一定的矛盾。针对SLE的治疗以激素和免疫抑制剂为主，HPP患儿则多以对症治疗为主，针对HPP病因可行酶替代疗法，本例患儿暂予对症。激素使用常预防补充维生素D、钙剂，但HPP患儿在无明确维生素D缺乏时不推荐使用［9］。本例患儿权衡利弊后，在应用激素的同时加用了维生素D和钙剂，同时监测维生素D和血钙水平。SLE与儿童型HPP均为预后欠佳的疾病，二者共存，预后更差，但从本例患儿来看，不良预后与SLE 关系更大。HPP预后与发病年龄和疾病的严重程度有关，但如婴儿期能存活，部分病情呈自限性。本例患儿HPP症状平稳，因合并SLE，病情较重，加上激素及免疫抑制剂的长期使用，免疫力低下，最终死于狼疮性肾炎和感染。儿童SLE并HPP临床极为罕见，两者症状上可有重叠，应注意鉴别，避免漏诊，而致病机制是否存在关联仍有待进一步研究探索。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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