【病例报告】DHX37基因杂合突变致46,XY性发育异常1例

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作者：杨玉1　黄慧2　吴铁牛3　杨利1　谢理玲1　帅霞2　陈卡2　熊翔宇1通信作者：杨玉，Email：yangyu5168@126.com作者单位：1南昌大学附属儿童医院（江西省儿童医院）内分泌遗传代谢科，江西省儿童遗传代谢性疾病临床医学研究中心，南昌 330006；2南昌大学附属儿童医院（江西省儿童医院）江西省儿童发育与遗传重点实验室，南昌 330006；3赣州市妇幼保健院儿科，赣州 341000本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(18):1413-1415.引用本文：杨玉,黄慧,吴铁牛,等.DHX37基因杂合突变致46,XY性发育异常1例[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(18):1413-1415.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210806-00929.
摘要
回顾性分析2021年6月在江西省儿童医院内分泌遗传代谢科就诊的1例46,XY 性发育异常（46，XY DSD）并Asp-Glu-Ala-His-box解螺旋酶37（DHX37）基因突变家系的临床资料、实验室检查、基因检测结果及诊治过程。DHX37基因突变为2019年国际上新确认的导致46,XY DSD的致病基因，为常染色体显性遗传，有不全外显现象，临床表现有外生殖器异常、睾丸退化不全综合征、性腺发育不良。本例为中国人群首例DHX37基因c.2020C>T（p.R674W）杂合变异致46,XY DSD报道，为46,XY DSD患儿诊疗提供新思路及家庭再次生育提供可靠的遗传学证据。
关键词
DHX37基因突变；46,XY性发育异常；46,XY性腺发育不良
Asp-Glu-Ala-His-box(DHX)解螺旋酶37(DHX37)基因为2019年新确认的46,XY性发育异常（DSD）致病基因［1］，遗传模式为常染色体显性遗传，存在外显不全现象，临床表现为内生殖器异常、睾丸消失、外生殖器可表现为从女性、外生殖器模糊到小阴茎和双侧隐睾等。经检索PubMed、中国知网、万方医学网数据库，截至2021年8月，目前全球只有3篇DHX37基因与46，XY DSD的相关文献报道［1-3］，且未见中国人群报道。本研究报道了1例以“外生殖器异常6年余”为主要表现按女性抚养的患儿，全外显子测序发现DHX37基因c.2020C>T（p.R674W）杂合错义变异，母亲为无症状携带者。通过对该患儿遗传学病因、临床资料、诊疗过程并文献复习，从而提高临床医师对本病的认识，为家庭再次生育产前诊断提供可靠的理论依据。
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临床资料回顾性分析。患儿，按女性抚养，6岁3个月，于2021年6月因“外生殖器异常6年余”来江西省儿童医院就诊。患儿为第1胎，第1产，足月顺产，出生体质量2.8 kg,出生身长50 cm，父母身体健康，自然受孕、否认孕前及孕期有接触激素软膏、转胎丸、化学品等，孕期无多毛等雄性化表现，母孕期体健。父母非近亲婚配，家族中无生殖器畸形、阴毛、腋毛发育不良、男性乳房发育、闭经等病史，无其他家族遗传病史，父身高160 cm,母身高156 cm，舅舅正常。患儿自出生发现外生殖器异常，尿道下裂，无恶心、呕吐，当地医院染色体核型为46，XY，超声未发现睾丸、子宫、卵巢，已作为女孩抚养6年余。患儿生长发育较同龄儿落后，语言和智力发育未见明显异常。体格检查：身高109 cm（<-1 SD）；体质量18 kg（<-1 SD），血压正常，鼻梁较塌平，面部可见散在面痣，双侧乳房B1期，无色素沉着；外生殖器未见明显色素沉着，腹股沟未触及包块，阴茎似黄豆大小，长约1 cm，包皮长约2 cm,有尿道下裂，开口在近端，无阴道开口，无阴囊及睾丸，阴毛PH1期。根据外生殖器表型评分的普拉德分级系统评分：尿道下裂：4分；外生殖器男性化程度评分系统［4］：左侧0分，右侧0分,见图1A。实验室检查：染色体核型：46,XY;性染色体荧光原位杂交技术（FISH）:46,XY比例为100%；SRY基因存在，AZFa、AZFb、AZFc未检测到缺失；17-羟孕酮、促皮质素（ACTH）、皮质醇、雌激素、孕酮、泌乳素、电解质（钠、钾、氯）均正常；卵泡生成素（FSH）87.03 IU/L（1.00~4.20 IU/L），促黄体生成素（LH）3.53 IU/L（0.10~5.40 IU/L）；硫酸去氢表雄酮<0.407 μmol/L（0.950~11.670 μmol/L）；雄烯二酮<0.3 μg/L(0.3~3.5 μg/L)；抗缪勒管激素（AMH）<0.1 ng/L(0~6岁:20~80 ng/L）；抑制素B 10.10 ng/L(<43.91 ng/L)，抑制素A 1.00 ng/L(1.50~19.60 ng/L)；人绒毛膜促性腺激素（HCG）激发试验异常：激发前睾酮<0.002 nmol/L，激发后3 d睾酮<0.002 nmol/L；出生1 d及 6岁腹腔彩超：子宫、附件、腹股沟彩超未见子宫，双侧腹股沟未见明显液性或实质性占位病变；6岁时盆腔磁共振成像（MRI）：腹腔内未见占位，子宫、卵巢未见明显显示，疑似有条索状原始性腺影，盆腔未见明显积液，未见明显肿大淋巴结，见图1B。本研究通过医院医学伦理委员会批准（批准文号：JXSETYY-YXKY-20210027），在患儿监护人知情同意的情况下，抽取患儿、父母、舅舅、外公、外婆外周血各2 mL，置于乙二胺四乙酸盐抗凝，提取基因组DNA后，对先证者行全外显子组测序及生物信息学分析。根据美国医学遗传学会2015年指南对变异进行致病性分析［5］，并经Sanger法一代测序验证，发现先证者DHX37基因（NM_032656）c.2020C>T（p.R674W）杂合错义突变，母亲及外婆为杂合子携带者，父亲、舅舅及外公该位点无变异，该变异初步判定为疑似致病性变异，见图2。
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讨论DHX37基因（OMIM#617362）定位于染色体12q24.31区域，含27个外显子，编码1 157个氨基酸［6］。DHX37基因编码的RNA解旋酶包括一个催化中心、N-末端结构和C-末端结构。DHX37基因功能包括核内rRNA的加工、胞质、核酸结合和螺旋酶活性［7］。DHX37基因是人类最保守的基因之一，对功能缺失及错义突变不耐受。2019年Da Silva等［1］在国际上首次报道DHX37基因为46，XY DSD(OMIM#273250)的致病基因，呈常染色体显性遗传，存在外显不全现象。目前已知DHX37基因导致46,XY DSD 的9个突变均为错义突变，存在热点突变，其中R308Q、R647W最为常见。大部分突变位于DHX解螺旋酶的催化核心，突变后通过影响其与核糖体结合导致疾病发生。DHX37基因突变后，临床表现为46，XY DSD，其中部分患儿为46,XY 性腺发育不良（gonadal dysgenesis）及胚胎睾丸退化不全综合征（embryonic testicular regression syndrome,ETRS），见表1。46，XY DSD患儿中，DHX37基因筛查阳性率为14%~16%［2-3］；46，XY性腺发育不良患儿中，阳性率为11%~14%［1］；在46，XY睾丸退化不全患儿中，阳性率可达25%~50%［1-2］。DHX37基因突变致46,XY DSD临床表型分析显示［1-3］，大部分患儿存在睾丸退化不全、性腺发育不良；外生殖器表型表现为小阴茎、女性外观、模糊生殖器；内生殖器免疫组织化学表现为未见睾丸组织、睾丸发育不良、Wolffian管衍生物、苗勒氏管输卵管残留、无子宫；性激素表现为FSH明显升高、睾酮降低、AMH降低、HCG激发试验异常。本例患儿因FSH升高明显，AMH、抑制素B降低，HCG激发试验睾酮无升高，初步判断睾丸功能低下，家属拒绝延长HCG激发试验。46，XY DSD，SRY阳性，经多学科会诊后，在当地医院体格检查，初诊的肥大阴蒂考虑为发育不良的阴茎，腹腔MRI初诊提示的子宫影考虑为腹腔内发育不良条索样性腺可能性大，已建议患儿尽早行腹腔镜探查性腺做活检或切除，以防止恶变，患儿监护人暂拒绝，后续将进一步随访和手术探查。目前已报道DHX37基因致46,XY DSD只有1例是由无症状父亲遗传给儿子发病，大部分为无症状携带者母亲遗传给儿子，男童发病，但女童无任何表型，提示该基因存在外显不全现象，且表型受到性别限制，具体机制尚不清楚［1］。DHX37基因突变导致46,XY DSD为2019年新发现的致病基因，临床表型可为女性生殖器外观、小阴茎、外生殖器模糊，AMH、睾酮降低，FSH明显升高，HCG激发试验异常；女性携带者可无任何表型，遗传给男性后代发病，临床中对46，XY DSD患儿及父母需早期进行基因检测及遗传咨询。由于46，XY DSD患儿中，30%诊断46，XY DSD会发生性腺肿瘤［4，8］，因此建议早期进行腹腔镜外科手术探查。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）

《中华实用儿科临床杂志》
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