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作者：熊婷婷1 唐晋清2 谢晓恬2通信作者：唐晋清，Email：doctor_shanghai@163.com作者单位：1上海市杨浦区中心医院儿科，上海 200090；2上海市同济医院儿科，上海 200065本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(20):1573-1577.引用本文：熊婷婷,唐晋清,谢晓恬.儿童再生障碍性贫血被误诊为免疫性血小板减少症主要原因分析[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(20):1573-1577.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220516-00555.
摘要
目的 归纳曾被误诊为免疫性血小板减少症（ITP）的50例儿童再生障碍性贫血（再障）的主要原因和鉴别诊断经验，以供临床参考。方法 参照儿童再障和ITP诊断标准，回顾性分析2007年1月至2020年12月上海市同济医院儿科收治的外院误诊病例的病初资料和本院复诊检测结果，归纳误诊原因和鉴别诊断要点。结果 在同期收治的165例儿童再障中，共有50例（30.3%）曾被误诊为ITP。分析归纳主要误诊原因为：1.临床表现不符合“典型ITP”，未按照国际指南标准行必要的骨髓检查以明确诊断，共22/50例。2.骨髓检测结果解读有误。在28例初诊行骨髓涂片检查者中，6例（21%）骨髓显示典型再障骨髓象，但仍被诊断为ITP。3.骨髓涂片结果不典型者，未行骨髓活检以助诊断（15/28例，54%）。4.初诊时符合ITP诊断标准，但经糖皮质激素等治疗无效后，未行必要复查以核实诊断（7/28例，25%）。结论 临床应严格参照执行相关疾病诊断标准，以避免经验性错误。诊断ITP需要慎重，尤其是临床表现不典型，或一线药物无效者，必须进行骨髓检查（必要时行骨髓活检），并按诊断标准正确解读检测结果，以避免临床误诊或漏诊。
关键词
免疫性血小板减少症；再生障碍性贫血；儿童；诊断标准；误诊
免疫性血小板减少症（ITP）是儿童期较为常见的，表现为外周血小板减少的出血性疾病。既往临床资料提示，ITP需要与可能导致血小板减少的其他疾病进行必要鉴别诊断。如，国际再生障碍性贫血（再障）诊疗指南明确指出，再障易被误诊为ITP［1］。2021年国际资料进一步显示，不少初诊为ITP者，在后续诊治过程中被更正诊断为其他血液病，其中以再障为多（33%），还包括骨髓增生异常综合征（MDS）和阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）等血液病，均提示需要引起高度重视［2］。再障为骨髓衰竭综合征（bone marrow failure syndrome，BMFS）的主要类型，其中80% 以上为获得性再障， 15%～20%为遗传性骨髓衰竭综合征（IBMFS），又名先天性再障，如范可尼贫血 (FA) 和先天性角化不良(DC)等［3-7］。上海市同济医院儿科曾于2010年统计报道过被外院误诊为ITP的20例儿童再障［8］。但截至2020年12月，上海市同济医院儿科收治此类被误诊为ITP而治疗无效的儿童再障已达50例，约占同期收治儿童再障的30.3%，提示很有必要再次总结归纳儿童再障与ITP 的鉴别诊断经验。因此，本研究参照由中华医学会儿科血液学组和国际相关指南所制定的《儿童获得性再生障碍性贫血诊疗建议》［9］及最新《儿童再生障碍性贫血诊疗规范（2019 年版）》［10］以及《儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗建议》［11］和《中国儿童原发性免疫性血小板减少症诊断与治疗改编指南（2021版）》［12］等文献，分析归纳上述50例患儿的误诊原因和主要问题，归纳鉴别诊断经验，以供临床参考。
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资料与方法1.1 一般资料 回顾性分析2007年1月至2020年12月在上海市同济医院儿科收治由外院转诊的儿童再障共计165例的病例资料，其中50例（30.3%）曾在病初被误诊为ITP，男30 例（60％），女20 例（40％）；年龄7.4（1～13）岁；病程1个月～9年。参照儿童ITP和再障诊断标准，进行误诊原因分析。本研究已通过医院医学伦理委员会批准（批准文号：K-W-2022-028）并豁免患儿家属知情同意。1.2 诊断标准 严格参照历年国内外有关再障和ITP诊断标准［13-14］以及中华儿科分会血液学组参照上述标准制定的《儿童获得性再生障碍性贫血诊疗建议》（简称儿童再障建议）和《儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗建议》的诊断标准［9,11］。1.2.1 儿童再障诊断标准［9,13］1.2.1.1 临床表现 贫血、出血及感染，无肝、脾、淋巴结大。1.2.1.2 实验室检查 （1）血常规符合下列3项中的2项：①血红蛋白<100 g/L；②中性粒细胞绝对值<1.5×109 /L；③血小板<100×109 /L（两系减少必包含血小板减少）。（2）骨髓穿刺提示有核细胞增生减低，非造血细胞比例增高，巨核细胞明显减少或缺如。（3）骨髓活检提示造血组织减少，脂肪和/或非造血细胞增多。1.2.1.3 鉴别诊断 必须除外其他可致全血细胞减少的疾病。确诊再障后，根据外周血常规下降程度，进一步分为极重型再障（VSAA）、重型再障（SAA）、非重型再障（NSAA）。并按相关病史与检测要点鉴别获得性和先天性再障［15］。1.2.2 儿童ITP诊断标准［11,14］ （1）至少2次血常规检查显示血小板计数减少（<100×109/L），血细胞形态无异常；（2）皮肤瘀斑和/或黏膜出血的临床表现；（3）一般无脾大；（4）必须排除再障、白血病和MDS等其他继发性血小板减少症。由于ITP属排他性诊断，故（4）为诊断ITP的必要条件之一。1.2.3 非典型ITP概念补充 国内ITP诊疗建议提出“典型ITP无需骨髓检查” ［11］。但参照美国血液学年会（ASH）标准［16-17］，如存在下列情况之一者则为“非典型 ITP”：（1）伴随症状：发热和骨关节痛等；（2） 异常体征：骨骼或软组织畸形、皮疹、肝脾淋巴结大等；（3）既往史和家族史：既往经常有瘀斑或出血史，或具有血小板减少症家族史；（4）外周血常规：伴有血红蛋白降低，白细胞计数分类或形态学异常；（5）糖皮质激素治疗无效。凡存在上述任何一条者，均不符合“典型 ITP”判定条件，在诊断ITP时应进行相关检查（如骨髓检查）。2018年和 2019 年ASH会议仍持上述观点［18-19］，我国血液学组专家也曾及时撰文予以介绍［20］。1.3 治疗和疗效评价 前述50例曾被误诊为ITP，并在上海市同济医院儿科确诊为儿童再障后，均参照儿童再障治疗指南原则［1，9］：具备全相合同胞供者（MSD）建议行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），否则获得性再障采取免疫抑制剂治疗，VSAA/SAA和依赖输血型NSAA（transfusion dependent NSAA,TD-NSAA）接受抗胸腺细胞球蛋白（ATG）联合环孢素（CsA）的标准免疫抑制疗法（IST）；非依赖输血型NSAA（transfusion independent NSAA,TI-NSAA）接受CsA单药治疗。参照再障疗效标准评价疗效［9-11］，包括完全反应（CR）、部分反应（PR）和无效，其中CR和PR纳入有效率统计。1.4 临床资料收集与分析 收集资料归纳和分析：（1）病初误诊为ITP时病史资料：临床表现、血液学检查、治疗方法与疗效。（2）确诊为再障时的临床资料：外周血常规和骨髓象（涂片、活检）等，诊断依据与治疗方法，以及IST疗效验证。（3）误诊原因分析：参照上述诊断标准和鉴别诊断要点，结合病史资料，分析归纳主要误诊原因。1.5 统计学处理 采用 SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料用x̄±s表示，计数资料用频数和百分率（%）表示。
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结果2.1 确诊为再障时的临床资料 参照儿童再障诊断和分型标准，本组50例儿童再障中，获得性再障47 例（94%），先天性再障3例（6%），其中FA 2例，DC 1例。48.9%的获得性再障为VSAA或SAA（23/47例），其中VSAA 10例，SAA 13例；余24例为NSAA，其中TD-NSAA和TI-NSAA分别为5例（21%）和19例（79%）。2.2 起病时误诊为ITP的主要原因分析2.2.1 非“典型ITP”未行必要骨髓检查 参照前述ASH诊断标准，该50例误诊病例中，22例（44%）在初诊ITP时，临床表现并不符合“典型ITP”，但未按ASH标准要求，行必要的骨髓检查以助诊断和鉴别诊断。该22例显示为非典型ITP的临床依据见表1。
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讨论再障与ITP同属儿童常见非恶性血液病，两者均存在不同程度的血小板减少和出血倾向。但儿童再障与ITP为发病机制完全不同的两类不同性质的疾病，ITP主要表现为以抗体介导的外周血小板破坏和骨髓巨核细胞增生伴成熟障碍，糖皮质激素等一线药物疗效显著。儿童再障中除少数因相关基因突变或缺失所致IBMFS外，绝大多数为获得性再障，其主要发病机制为T淋巴细胞异常所介导的骨髓造血细胞免疫损伤，均表现为不同程度的三系血细胞下降，尤其是骨髓巨核细胞明显减少或缺如［1,9］。因此，理论上儿童再障与ITP诊断与鉴别并不困难。然而，英国再障诊疗指南曾明确指出，再障易被误诊为ITP［1］。2021年国际资料显示，不少儿童再障被误诊为ITP等其他血液病［2］。本研究结果也显示，165例儿童再障中，50例（30.3%）病初曾被误诊为ITP，其中47例儿童获得性再障接受IST后疗效显著，总有效率72.3%（34/47例）。上述数据均提示，有关儿童ITP与再障的诊断与鉴别诊断的意识和技术要点，必须引起临床足够重视，但国内罕见类似经验总结和报道。根据本研究结果，归纳既往导致再障被误诊为ITP的背景因素可能为［1,8］：（1）再障为罕见病，其年发病率（0.2/100 000～0.3/100 000）显著低于儿童ITP（4/100 000～5/100 000），故临床对于再障的总体熟悉程度不足。（2）获得性再障与ITP均缺乏脏器异常体征，而再障早期也可仅表现为单一血小板减少，易与ITP混淆。（3）ITP的糖皮质激素等一线药物方法成熟，疗效显著，易致临床经验性误诊。（4）相关指南和诊断标准的普及程度有待提高。本研究的意义为在前述客观存在的误诊现象，以及可能背景原因等理论基础上［2,8］，结合相关指南和诊断标准［11-12,20］，详细归纳曾被误诊为ITP的50例儿童再障的病史资料，进一步统计分析导致儿童再障误诊为ITP的主要临床原因，简要归纳如下：（1）未严格参照ITP和再障诊断标准，对于临床表现“非典型ITP”，未行骨髓检查作为诊断和鉴别诊断重要依据。本组病例44%（22/50例）符合此类原因。（2）未能正确解读骨髓涂片结果。在本组病例初诊时曾行骨髓检查的28例中，21%（6/28例）检测结果符合典型再障骨髓象，但仍被诊断为ITP。（3）在骨髓检查结果不典型时，未行必要的骨髓活检，占本组曾行骨髓检查者的54%（15/28例）。（4）诊断ITP后疗效不佳，未行复查和更正诊断，占本组曾行骨髓检查者的25%（7/28例）。由于ITP和再障均为排他性诊断，相关诊断标准中均强调必须除外可能导致血小板或三系血细胞下降的其他疾病，故骨髓检查是为明确诊断和鉴别诊断的主要途径［1,10,15］。既往国际标准在提出“典型ITP”无需骨髓检查的同时，详细列举“非典型ITP”的临床表现与实验检查特征［15-16］，我国儿科血液学组也曾及时报道介绍［20］，但本资料显示有关“非典型ITP”临床诊断要点尚未受到足够重视。因此，最新版《中国儿童原发性免疫性血小板减小症诊断与治疗改编指南（2021版）》郑重提出，初诊儿童ITP在拟行糖皮质激素等一线疗法之前，均须进行骨髓检查［12］。且严格掌握和执行相关诊断标准，正确理解各项实验检测结果，以及在随访中发现问题（如疗效欠佳或病情不利变化）后，及时复查以核实诊断，均为临床诊治要点［10,12］。此外，本研究资料也显示个别患儿病初临床表现与骨髓检查符合典型ITP，外周仅血小板计数降低，骨髓巨核细胞和粒红两系均无明显异常，但最终发展成为再障。国外曾有报道提示在疾病过程中，ITP受未知因素和机制影响转化为再障等其他血液疾病［21］。目前相关报道较少，需进一步观察与相关研究核实。近年来，虽然对于ITP和再障的治疗方法研究成果显著，不断提高难治型ITP和SAA的近远期疗效和生存质量，但回顾发展历史可见，相关疾病诊断标准和条件基本无变化［14,22］，即通过分析临床表现和关键实验检查结果，在显示符合ITP或再障诊断条件的基础上，必须进行缜密的鉴别诊断，逐项除外可能出现类似临床表现的疾病，即所谓“排他性诊断”原则［9-12］。中华医学会儿科分会血液学组经归纳国际标准和总结历年经验，于近年推荐的相关指南中，有关儿童再障和ITP诊断标准与国际理论和标准接轨，也符合实际国情，并具有非常良好的可操作性。临床上发现外周血小板降低时，在考虑较为常见的ITP时，必须严格参照相关诊断标准，与可能导致血小板减少的其他疾病进行缜密的鉴别诊断［9-12］。而骨髓检查为各类常见血液病的主要检测项目，尤其是再障诊断必须进行骨髓活检［23-24］。2021年版儿童ITP指南提出，在诊断ITP拟应用糖皮质激素治疗前，必须常规进行骨髓检查，具有重要临床意义［12］。此外，对于骨髓涂片结果无法明确者，则需进一步行骨髓活检和其他必要检查以助诊断。同时，也需重视对于疗效不佳者的后续复查，以核实诊断或更正诊断。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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