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作者：路娜丹 王玮琳 汤苗苗 丁艳杰 苏淑芳 李白 王叨通信作者：王叨，Email:deai315@163.com作者单位：郑州大学第一附属医院儿科，郑州 450052本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(24):1899-1902.引用本文：路娜丹,王玮琳,汤苗苗,等.非血缘脐带血移植成功治疗复发难治性EB病毒相关噬血细胞综合征合并肠穿孔1例并文献复习[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(24):1899-1902.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220523-00594.
摘要
目的 探讨非血缘脐带血移植(UCBT)治疗儿童复发难治性EB病毒相关噬血细胞综合征（EBV-HLH）的临床经验及疗效。方法 回顾性分析2015年9月郑州大学第一附属医院儿科诊治的1例复发难治性EBV-HLH合并肠穿孔，最终接受UCBT治愈患儿的临床资料，并进行文献复习。结果 患儿，男，1岁 6个月，因“发热15 d，皮疹9 d”为主诉入院，主要表现为高热，肝、脾、淋巴结大，快速进展的全血细胞减少、肝功能损害，骨髓涂片可见吞噬血细胞，2015年9月确诊为EBV-HLH，按国际组织细胞协会制定的HLH-2004方案化疗，维持期间2次复发，给予挽救性二线方案“培门冬酰胺酶、阿霉素脂质体、依托泊苷、甲泼尼龙”（L-DEP方案）化疗，化疗后评估噬血细胞综合征指标完全缓解，突发肠穿孔，紧急外科手术行小肠造瘘术，病情稳定后，给予“氟达拉滨+白消安+环磷酰胺”方案 (Flu+BU+CY方案）预处理后行UCBT，全程静脉营养支持，移植后第13天中性粒细胞植入，第35 天血小板植入，嵌合率为100%，植入成功；移植后第15天出现肝小静脉闭塞征，移植后第22天出现真菌性肺炎，移植后第26天出现皮肤移植物抗宿主病（GVHD）Ⅱ度，给予相应治疗好转；移植后第49天行二期肠造瘘关瘘术；现随访至移植后70个月，患儿一般状况良好，病情持续缓解，无慢性GVHD及其他合并症。结论 异基因造血干细胞移植可能是治疗儿童复发难治性EBV-HLH的唯一有效手段；无合适同胞或非血缘供者时，非血缘脐带血干细胞可作为移植物来源；肠穿孔术后肠造瘘不是移植禁忌。
关键词
脐带血；EB病毒感染；噬血细胞综合征；肠穿孔
EB病毒相关噬血细胞综合征（EBV-HLH）又称EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症,是一种继发性噬血细胞综合征，由EB病毒感染诱发淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞异常激活、过度增殖，分泌大量炎症细胞因子，引发机体处于严重甚至致命的高炎症状态，常有多脏器受累，病情进展迅猛，病死率高，5年生存率仅为22%［1］。虽然HLH-2004方案可以改善EBV-HLH的疗效，但仍有超过30%的患者对传统治疗没有反应，进展为难治复发性EBV-HLH，目前尚缺乏对其治疗确切有效的二线方案，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)可能是唯一根治手段［2］。脐带血（UCB）作为造血干细胞重要来源之一，已广泛用于血液系统疾病的治疗，由于UCB具有来源广、可耐受较大组织相容性抗原差异等优点，且存活率与骨髓造血干细胞相似，可为缺乏匹配亲缘供者以及急需移植的患者提供一个容易获得的替代性供体来源［3-4］。现报告1例非血缘脐带血移植（UCBT）成功治疗复发难治性EBV-HLH合并肠穿孔的病例，并进行文献复习，以供临床参考。
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临床资料1.1 一般情况 回顾性分析。患儿，男，1岁6个月，2015年9月因“发热15 d，皮疹9 d”为主诉入住郑州大学第一附属医院儿科，15 d 前无明显诱因出现发热，热峰40.5 ℃，伴腹胀，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻等不适，至当地医院给予口服药物、输液等治疗，体温控制不佳；9 d前无明显诱因颈部出现散在红色皮疹，压之褪色，不伴瘙痒，哭闹后波及全身，未予以特殊诊治。查体：神志清楚，面色苍白，全身皮肤可见粟粒状红色皮疹，压之褪色，不伴瘙痒；颈部及腋窝可触及数个淋巴结，最大者约1.5 cm×2.0 cm，质韧，活动可，无触痛；肝肋下4 cm，脾肋下6 cm，均质韧，无压痛，心肺听诊无异常，神经系统无阳性体征；既往史、个人史及家族史无特殊。1.2 辅助检查 血常规：白细胞 1.8×109/L，血红蛋白61 g/L，血小板20×109/L，中性粒细胞0.3×109/L；肝功能：丙氨酸转氨酶（ALT） 674 U/L,天冬氨酸转氨酶（AST） 636 U/L,谷氨酰转移酶（GGT） 194 U/L，乳酸脱氢酶676 U/L；三酰甘油5.14 mmol/L；血凝：纤维蛋白原（FIB） 1.13 g/L；EB病毒定量：4.45×106 copies/L;铁蛋白：1 550.6 μg/L；自然杀伤（NK）细胞活性降低。腹部CT：（1）肝大、脾大；（2）腹腔、盆腔积液（少量）；（3）胸腔积液。颈部浅表器官彩超：双侧颈部淋巴结大。骨髓象：可见异常淋巴细胞，全片可见吞噬细胞（吞噬红细胞及血小板）；噬血细胞综合征相关基因检测结果：UNC13D基因c.1831G>C错义突变，其母亲该位点杂合变异，其父亲及其弟弟未发现变异，该位点突变的致病性尚未见报道。1.3 治疗经过 确诊EBV-HLH，给予HLH-2004方案化疗，化疗至第4周复查血常规、铁蛋白等噬血细胞综合征指标基本恢复正常，EB病毒转阴，肝脾回缩至正常，考虑病情完全缓解（CR），继续维持化疗。维持化疗期间复发2次，第2次复发时患儿出现持续高热，颈部淋巴结进行性增大伴眼睑肿胀，肝脾进行性增大，查噬血细胞综合征相关指标：白细胞 3.9×109/L，血红蛋白97 g/L，血小板 47×109/L，中性粒细胞0.4×109/L；肝功能：ALT 523 U/L,AST 436 U/L,GGT 202 U/L，铁蛋白1 576.2 ug/L，乳酸脱氢酶676 U/L；三酰甘油：1.89 mmol/L；血凝：FIB 2.17 g/L，NK细胞活性降低，EB病毒载量：8.85×108 copies/L，骨髓象：感染骨髓象，异型淋巴细胞占6%；并行淋巴结活检，活检结果示T区增生，伴EB病毒感染，考虑儿童系统性EB病毒阳性淋巴组织增生性疾病，行挽救性L-DEP（培门冬酰胺酶、阿霉素脂质体、依托泊苷、甲泼尼龙）方案化疗，化疗后第2天，患儿突发高热、腹痛、腹胀，床旁超声提示大量腹水，腹腔穿刺引流出黄绿色液体，考虑肠穿孔，遂紧急至小儿外科行“十二指肠切除术、小肠造瘘术”，术后病灶病理回示：黏膜慢性炎症伴溃疡形成，黏膜下层见较多T淋巴细胞浸润，伴EB病毒感染，考虑EB病毒阳性淋巴增殖性疾病累及小肠（图1）；第3次方案至第8周，病情缓解，无同胞和骨髓库合适供者，检索到HLA配型10/10的UCB（山东省脐带血造血干细胞库）。排除移植禁忌证后，患儿肠造瘘状态下入舱行UCBT。
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文献复习以“EB病毒相关性噬血细胞综合征”或“EB病毒相关性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症”和“脐血干细胞移植”和“儿童”；“Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic syndrome”或“Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis”和“Cord Blood Stem Cell Transplantation”和“Children”为关键词，对万方医学网、中国知网、维普网数据库、PubMed自建库至2022年5月的相关文献进行检索，中文文献检索0篇，英文文献共检索5篇［5-9］，共纳入16例UCBT治疗难治性/复发性EBV-HLH患者，结合本组1例，共17例，年龄7个月至6岁，首发临床表现均为持续性发热合并肝、脾、淋巴结大；15例（15/17，88.2%）移植前采用挽救性二线方案“依托泊苷+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松”（E-CHOP方案），1例（1/17,5.9%）移植前采用二线挽救性L-DEP方案，1例（1/17,5.9%）未给予二线挽救性方案；移植预处理方案：13例（13/17,76.5%）采用“白消安+环磷酰胺+依托泊苷”方案（BU+CY+VP-16方案），2例（2/17,11.8%）采用“白消安+氟达拉滨+全身照射”方案（BU+Flu+TBI方案），1例（1/17,5.9%）采用“白消安+环磷酰胺+依托泊苷+阿糖胞苷”方案（BU+CY+VP-16+Ara-C方案），1例（1/17,5.9%）采用Flu+BU+CY方案；9例（9/17,52.9%）移植前病情CR，7例（7/17,41.2%）移植前病情部分缓解(PR)，1例（1/17,5.9%）移植前病情不缓解(NR)；移植后中性粒细胞植入中位时间15 d（13~21 d），血小板植入中位时间28（22~84） d，嵌合率均在95%以上。2例（2/17,11.8%）移植前出现原发病累及中枢神经系统，1例（1/17,5.9%）移植前出现原发病累及十二指肠；移植后并发症：2例（2/17,11.8%）发生HVOD，2例（2/17,11.8%）发生皮肤排异（Ⅱ 级），2例（2/17,11.8%）发生巨细胞病毒感染，1例（1/17,5.9%）发生胃窦血管扩张症，1例（1/17,5.9%）发生出血性膀胱炎，1例（1/17,5.9%）发生真菌性肺炎，1例（1/17,5.9%）遗留神经功能障碍。17例患者中，移植后存活14例（82.4%），死亡3例（17.6%），其中2例（2/17,11.8%）死于移植后重度感染；1例（1/17,5.9%）死于移植后EB病毒复发。
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讨论HLH是由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征。继发性HLH可由感染、肿瘤、风湿性疾病引起，其中EB病毒感染是继发性HLH最常见的诱因，儿童较成人多见，发病率约为1.07/100 000［10］,亚洲多见，临床表现为持续性发热、血细胞减少、肝脾大及噬血现象的一组高炎症因子综合征［11］，常伴多脏器受累，病情进展迅猛，病死率高达50%以上［12］。Imashuku［5］研究发现，所有与病毒相关的噬血细胞综合征中，EB病毒相关噬血细胞综合征患者预后最差，尤其是复发难治性EBV-HLH，目前缺乏确切有效的二线治疗方案，宜尽早行allo-HSCT根治。针对HLH的诱导缓解治疗，主要是通过免疫抑制或免疫调节剂和细胞毒性药物来抑制炎症反应，目前广泛采用国际组织细胞学会制定的HLH-2004方案［11］，5年生存率56%~67%［13］。本例患儿符合国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准，确诊为EBV-HLH，给予依托泊苷、环孢素和地塞米松诱导方案治疗，治疗过程中2次复发，考虑复发难治性EBV-HLH，此类HLH目前尚缺乏确切有效的标准二线治疗方案。一项单中心研究报道有17 例成人EBV-HLH患者接受CHOP化疗，7例患者（41.2%）获得CR，3例患者（17.6%）获得PR,总缓解率为58.8%［14］。王晶石等［15］研究报道1例采取E-CHOP方案治疗的复发难治性EBV-HLH成人患者，虽然取得了一定疗效，但在激素减量过程中再次出现HLH复发。以上报道提示，CHOP方案对于复发难治性EBV-HLH患者疗效欠佳，总缓解率较低。随后，Lai 等［16］研究报道L-DEP方案或“阿霉素脂质体+依托泊苷+甲泼尼龙”（DEP）方案治疗69例难治或复发EBV-HLH成人患者，其中26例接受了DEP治疗，CR 5例（19.2%），PR 12例（46.2%）；44例接受L-DEP方案治疗，CR 13例(29.5%)，PR 25例(56.8%)，L-DEP 方案总缓解率明显高于DEP方案(86.3%比65.4%，P=0.031)。但报道L-DEP方案治疗此类儿童患者甚少，2020年的一项回顾性研究分析了26例难治性EBV-HLH儿童患者接受 L-DEP 方案治疗，其中CR 5例（19.2%），PR 11例（42.3%），总缓解率为 61.5% (CR+PR)［17］,儿童患者的总缓解率较成人患者低，可能因为成人和儿童的药物代谢和敏感性不同，但较CHOP 方案总缓解率有所提高。本例患儿采用L-DEP二线方案治疗，获得CR，成功桥接allo-HSCT，综合文献报道，说明L-DEP方案可作为治疗难治性EBV-HLH的一种有效且安全的挽救方案，可为后续桥接allo-HSCT创造机会。目前普遍认为EBV-HLH患者移植前病情缓解程度与预后密切相关［17-18］。Zhao 等［17］研究报道中15例复发难治性EBV-HLH患者接受allo-HSCT，移植前CR 2例、PR 8例、NR 5例，移植后CR患者总生存率（OS）为100.0%（2/2），PR患者OS为 62.5%（5/8），NR患者OS为40.0%（2/5），总体OS为60.0%，提示HLH患者移植前病情缓解程度是影响移植预后的重要因素，完全缓解患者最优，部分缓解患者次之，未缓解患者最差。本例EBV-HLH儿童患者化疗维持期间多次复发,给予强化化疗后，病情CR后顺利桥接UCBT，无慢性GVHD和远期并发症。因此，移植前尽可能使这些患者病情获得深度缓解，可以提高生存率，改善移植预后。供体选择是决定移植成功的关键因素之一。异基因造血干细胞供者包括同胞相合供者（MSD）、非亲缘相合供者（MUD）、亲缘单倍体供者、脐带血（UCB）。有学者认为，MSD是首选供体，约30％的患者具有这样的供体，其余70％的患者需要其他替代供体来源［19］。Konuma 等［20］研究报道，以无GVHD/复发为终点比较接受MSD组、MUD组和UCB组患者的疗效，发现接受UCB组与MSD组疗效相当（HR=1.33，P=0.28），且显著优于MUD组（HR=1.96，P=0.01）。UCB来源广［21］，对供者无害，对HLA配型要求不严格，GVHD发生率低，移植后中、重度慢性GVHD 的发生率低。由于UCB有核细胞数量少，目前主要用于儿童患者移植，本研究文献复习中，17例复发难治性EBV-HLH儿童患者接受UCBT，移植后CR患者OS为88.9%（8/9），PR患者OS为 71.4%（5/7），1例NR患者移植后也存活，总体OS达82.4%，提示UCBT治疗复发难治性EBV-HLH患者具有良好的治疗前景，对于无合适同胞及无关骨髓干细胞供者，UCB可作为紧急移植的供者选择。EBV-HLH临床症状无特异性，文献复习中患者均以发热为首发表现，可伴随黄疸、皮疹、肝炎，严重的可累及多器官出现致命性损害。本例患儿移植前原发病累及小肠并发肠穿孔，肠道淋巴结较为丰富，EB病毒感染淋巴细胞，常会引起淋巴细胞增生，可以见到淋巴网组织细胞丰富的器官增生肥大，表现为淋巴增殖性疾病。国内检索到1例原发性HLH继发肠穿孔［22］，该患者未找到合适供者放弃治疗，后因肠腔感染死亡；国外检索到1例为系统性红斑狼疮的致命性巨细胞病毒相关噬血细胞综合征并发结肠炎［23］，乙状结肠憩室穿孔后肠出血并导致腹膜炎，多器官衰竭死亡。本例患儿因原发病累及肠道致肠穿孔而行肠切除造瘘术，移植过程中肠造瘘状态下易出现造瘘口周围皮肤潮红、溃疡甚至感染、电解质紊乱、营养等问题，使得移植相关风险极大提高，目前尚未见HLH患者在肠造瘘状态下行allo-HSCT的病例报道。期间使用3M敷贴和造瘘袋进行肠道造瘘口护理、积极预防感染，同时加强肠外营养支持，使得肠造瘘患者安全渡过UCBT术。现本研究患儿移植后70个月，随访期间一般情况良好，病情持续缓解。本例患儿为国内外首例HLH患者肠造瘘状态下成功完成UCBT，表明肠造瘘虽使得造血干细胞移植风险增大，但并非移植禁忌证。综上所述，EBV-HLH是一种起病急、进展快、病死率高的疾病，常累及多脏器，对此类疾病的诊治往往需多学科合作以提高患者的救治率。L-DEP方案可作为治疗复发难治性EBV-HLH的一种安全有效的治疗方法，为后续桥接allo-HSCT提供机会，移植前需尽可能使疾病达到CR状态。对于无合适同胞及无关骨髓干细胞供者，UCB可作为紧急移植的供者选择。肠造瘘状态并非移植禁忌证。结合文献复习，UCBT治疗复发难治性EBV-HLH的疗效已在本研究中得到初步显示，尚需进行多中心大规模临床研究进一步评估UCBT的疗效。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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