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| 面向临床，突出实用
作者：王慧敏1 牟京辉1 刘传合1 刘长山2 王莹3 韩志英4 孙新5 陈星6 安淑华7 多力坤·木扎帕尔8 芦爱萍9 王敏10 程燕11 尹小梅12 刘瀚旻13 王红14 华山15 董丽16 黄英17 姜毅18 熊建新19 丁圣刚20 王维21 赵顺英21 陈育智1 通信作者：刘传合,Email:liuchcip@126.com作者单位：1首都儿科研究所附属儿童医院变态反应科,北京 100020；2天津医科大学第二医院儿科,天津 300211；3华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院呼吸科,武汉 430015；4山西省儿童医院呼吸科,太原 300013；5空军军医大学第一附属医院儿科,西安 710068；6山东省立医院儿科,济南 250021；7河北省儿童医院呼吸科,石家庄 050031；8新疆医科大学第一附属医院儿科,乌鲁木齐 830001；9深圳远东妇儿科医院呼吸科,深圳 518001；10宜昌市中心人民医院儿科,宜昌 443008；11天津中医药大学第二附属医院儿科,天津 300143；12北京清华长庚医院儿科,北京 102218；13四川大学华西第二医院呼吸科,成都 610044；14北京民航总医院儿科,北京 100123；15安徽省儿童医院呼吸科,合肥 230022；16解放军总医院第七医学中心附属八一儿童医院呼吸科,北京 100010；17重庆医科大学附属儿童医院呼吸科,重庆 400014；18武汉大学人民医院儿科,武汉 430060；19常州市儿童医院呼吸科,常州 213003；20安徽医科大学第一附属医院儿科,合肥 230022；21首都医科大学附属北京儿童医院呼吸科,北京 100045各单位第一作者对本文有同等贡献本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2023,38(4):286-290.引用本文：王慧敏,牟京辉,刘传合,等.槐杞黄颗粒在年幼儿童支气管哮喘长期管理中作用的多中心真实世界研究[J].中华实用儿科临床杂志,2023,38(4):286-290.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20230208-00103.
摘要
目的 观察槐杞黄颗粒在年幼儿童支气管哮喘（哮喘）长期管理中的作用及对伴发鼻炎的效果。方法 采用多中心、前瞻性、真实世界研究的方式，门诊依序纳入2~5岁的哮喘且接受以下治疗方案之一的患儿（2016年4月至2019年3月），包括给予吸入糖皮质激素和/或白三烯受体拮抗剂等长期控制药物，未给予槐杞黄（控制药物组）；给予长期控制药物，同时给予槐杞黄（联合治疗组）；仅给予槐杞黄，未给予长期控制药物（槐杞黄组）。收集患儿的基线资料，于治疗4周、8周、12周后进行随访，内容包括近4周哮喘症状天数、重度哮喘发作次数、哮喘控制水平、鼻炎症状天数等，采用Kruskal-Wallis H检验或Wilcoxon秩和检验比较患儿治疗前后以及治疗后不同组间的差异。结果 共纳入患儿2 234例，完成随访2 147例，其中控制药物组477例，联合治疗组1 374例，槐杞黄组296例。与基线比较，治疗4周时各组患儿的哮喘症状天数、哮喘重度发作次数、鼻炎症状天数均显著减少（均P<0.01），哮喘良好控制率显著提高（P<0.01），并持续至随访结束。不同组间比较，治疗8周、12周时联合治疗组患儿哮喘症状天数均少于槐杞黄组［0(0，0.9) d 比0(0，0.3) d，P<0.05；0(0，1.0) d比0(0，1.0) d，P<0.01］；治疗12周时，联合治疗组、槐杞黄组患儿哮喘重度发作次数均低于控制药物组［0(0，1），0（0，1），0（0，2），均P<0.05］。联合治疗组患儿哮喘良好控制率在治疗8周、12周时均高于控制药物组和槐杞黄组（89.6%比85.9%、 82.1%；90.9% 比84.1%、 81.8%，χ2=15.28、29.32，均P<0.01）。结论 槐杞黄颗粒作为附加治疗或单独使用均可减少年幼儿童哮喘症状和重度发作以及鼻炎症状，提高哮喘控制率。
关键词
儿童；支气管哮喘；治疗；槐杞黄颗粒
支气管哮喘（哮喘）是儿童时期常见的呼吸系统疾病，是由多种细胞和炎症因子共同参与的气道慢性炎症。近20年，哮喘患病率明显上升，尤其是在年幼儿童［1］。根据第3次全国儿童哮喘流行病学调查结果，我国儿童哮喘发作仍以呼吸道感染为第1位诱发因素，幼儿进入幼儿园后反复呼吸道感染增多，进一步加重以上情况，从而导致我国儿童哮喘患病率以学龄前儿童高发的现象［2-3］。目前，对哮喘等慢性过敏性疾病的长期管理策略均推荐避免暴露危险因素、规范化药物治疗、特异性免疫治疗、患者教育四位一体综合措施［4-5］，其中药物方面推荐低剂量吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）作为年幼儿哮喘治疗的一线用药［1,4］。尽管低剂量ICS治疗很安全［6］，一些家长对其不良反应仍存在担忧，不接受或不按医嘱用药［7］，造成患儿哮喘控制不佳［8］。因此，仍有必要针对我国年幼儿哮喘患病和发作特点探讨新的管理手段，以提高哮喘控制水平。中成药制剂槐杞黄颗粒作为免疫调节剂在临床应用多年，用于治疗儿童反复呼吸道感染、重症肺炎、肾病、血液肿瘤等［9-11］,其在儿童哮喘长期管理中的作用尚缺乏系统研究，本研究采用真实世界研究的方法，观察其对降低哮喘发作、提高哮喘控制水平的有效性，期望探索一条中西医联合治疗年幼儿童哮喘的新途径。
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资料与方法1.1 研究对象 选择门诊就诊患儿，纳入标准：（1）明确诊断哮喘［12］，病程在6个月以上；（2）年龄2~5岁，性别不限；（3）临床医师根据病情，给予以下3种治疗方案之一：给予ICS和/或白三烯受体拮抗剂治疗，未给予槐杞黄颗粒（控制药物组）；给予ICS和/或白三烯受体拮抗剂治疗，同时给予槐杞黄颗粒治疗（联合治疗组）；给予槐杞黄颗粒治疗，未给予ICS和/或白三烯受体拮抗剂等（槐杞黄组）；（4）患儿法定监护人自愿参与，签署知情同意书。排除标准：（1）哮喘急性发作期；（2）合并其他慢性肺疾病或其他系统严重疾病；（3）近3个月内参加过其他药物临床试验；（4）不能按要求进行信息登记和随访。1.2 方法 采用多中心、前瞻性、登记注册的真实世界研究设计，本研究通过首都儿科研究所伦理委员会伦理审查批准（批准文号：SHERLL2015058)。自2016年4月至2019年3月，共21家医院（首都儿科研究所、天津医科大学第二医院、华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院、山西省儿童医院、空军军医大学第一附属医院、山东省立医院、河北省儿童医院、新疆医科大学第一附属医院、深圳远东妇儿科医院、宜昌市中心人民医院、天津中医药大学第二附属医院、北京清华长庚医院、四川大学华西第二医院、北京民航总医院、安徽省儿童医院、解放军总医院第七医学中心附属八一儿童医院、重庆医科大学附属儿童医院、武汉大学人民医院、常州市儿童医院、安徽医科大学第一附属医院、首都医科大学附属北京儿童医院）参与研究，门诊依序连续纳入符合纳入/排除标准的患儿，采集患儿基本信息、现病史、个人史、家族史、近4周哮喘症状天数、哮喘重度发作次数、鼻炎症状天数等。随后分别于入组后4周、8周、12周进行随访，内容包括哮喘症状天数、哮喘重度发作次数、鼻炎症状控制情况等。哮喘发作出现以下任何一项表现，视为重度哮喘发作：（1）夜间憋醒；（2）休息状态下呼吸急促；（3）烦躁、精神萎靡；（4）讲话不成句；（5）三凹征阳性；（6）口唇发绀；（7）肺部听诊广泛或弥漫哮鸣音；（8）呼吸音降低/沉默肺。依据指南推荐评估患儿近4周哮喘控制水平（良好控制、部分控制和未控制）［1］。1.3 用药 槐杞黄颗粒（启东盖天力，规格：10 g/6袋）：≤3岁，半包/次；>3岁,1包/次， 2次/d，口服，12周。随访期间所有患儿依据病情需要给予相应药物治疗，如速效支气管舒张剂、增加控制药物剂量、止咳祛痰药物及抗生素等，急性发作时可暂缓服用槐杞黄颗粒。1.4 统计学处理 采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析，计数资料以百分比表示，计量资料以x̄±s或M（范围）表示。治疗前后组内比较采用配对Wilcoxon秩和检验或χ2检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，2组间比较采用Nemenyi检验。P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 基本特征 共纳入哮喘患儿2 234例，失访87例，完成全部随访2 147例。纳入时各组患儿的性别、年龄、出生史、近4周平均哮喘症状天数、平均哮喘重度发作次数、哮喘良好控制率、家族过敏史等差异均无统计学意义（均P>0.05）。但在病程、个人过敏史（食物过敏、药物过敏、湿疹、过敏性鼻炎等）、近4周鼻炎症状天数等方面的差异有统计学意义，槐杞黄组鼻炎症状天数显著少于控制药物组（P<0.001）及联合治疗组（P<0.001）（表1）。
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讨论哮喘是一种气道慢性炎症性疾病，辅助性T淋巴细胞 Ⅰ 型/辅助性T淋巴细胞 Ⅱ 型（Th1/Th2）失衡学说在哮喘发病机制中一直备受关注，即Th1细胞分泌白细胞介素（IL）-2、γ干扰素（IFN-γ）等抑制Th2细胞的募集、活化，阻止气道过敏性炎症；Th2细胞分泌IL-4、IL-5及IL-13等细胞因子，促进IgE合成，诱导嗜酸性粒细胞、肥大细胞等增殖和分化，促进气道炎症反应［13］。中药治疗哮喘有悠久的历史和重要地位，我国儿童哮喘防治指南给予了充分肯定和推荐［4］。哮喘儿童，尤其是年幼儿童，多属于气阴两虚。槐杞黄颗粒是由槐耳菌质、枸杞、黄精三药组成的中药复方制剂，其中槐耳菌质作为君药，偏于补气；枸杞与黄精为臣药，枸杞偏于滋阴，黄精气阴并补，因此特别适用于年幼儿童［14］。槐杞黄中的槐耳作为主要组成，其活性成分为槐耳多糖蛋白，具有很强的免疫调节作用，可促进T淋巴细胞增殖、成熟和分化，诱导产生IFN-α及IFN-γ，增强细胞免疫和体液免疫。枸杞子的活性成分为枸杞多糖，可通过激活蛋白I和转录因子活化T细胞核因子，促进CD25表达，诱导IFN-γ和IL-2的基因转录和蛋白表达，具有增强免疫力及提高抗氧化的功效［14-15］。动物实验研究显示，槐杞黄颗粒可增强哮喘大鼠Th1细胞功能，肺泡中IFN-γ表达增加，肺泡巨噬细胞吞噬能力增强，而IL-4、IL-5、IL-17水平降低［16］。临床研究显示，槐杞黄颗粒可显著降低哮喘婴幼儿外周血中IL-4水平、提高IL-12及IFN-γ水平，并降低诱导痰中嗜酸性粒细胞等的数量；且患儿外周血IgG抗体水平升高，辅助性T淋巴细胞、自然杀伤细胞比例增加，体液免疫和细胞免疫功能均改善。由此可见，槐杞黄治疗支气管哮喘的作用机制，一方面与调节机体的细胞免疫和体液免疫有关，减少呼吸道感染，尤其是上呼吸道感染的发生，从而减少哮喘发作；另一方面可能通过提高Th1相关细胞因子水平，降低Th2相关细胞因子水平，改善Th1/Th2失衡，从而达到减少哮喘发作的效果［17］。由于采用真实世界研究的方法，本研究最后纳入的接受不同治疗方案的病例数相差甚多，如接受联合治疗方案的病例数量很多，接受控制药物治疗的病例数量次之，仅接受槐杞黄治疗的病例数量最少。纳入病例在一些基线参数存在组间差异，如槐杞黄组患儿近4周鼻炎症状天数少于其他2组，因此，对各组患儿鼻部症状改善的评价仅采用了治疗后各随访节点与治疗前基线的比较；对基线时参数水平不存在显著性差异的项目则进行了治疗后的组间比较。本研究结果显示，与基线比较，治疗4周时各组患儿哮喘症状天数、哮喘重度发作次数均显著下降，哮喘良好控制率显著提高，效果持续至12周随访结束。治疗8周、12周时，联合治疗组患儿哮喘症状天数、哮喘良好控制率等，与前一次随访比较有进一步下降趋势，另2组无显著改变。不同组间比较，治疗8周时联合治疗组患儿近4周哮喘症状天数显著少于槐杞黄组，其效果持续至随访结束；治疗12周时，联合治疗组患儿近4周哮喘症状天数亦显著少于控制药物组，同时哮喘重度发作次数低于控制药物组，提示长期控制药物联合槐杞黄治疗对减少哮喘发作效果更明显、更持续，效果优于任何单一治疗手段。治疗后联合治疗组的哮喘良好控制率显著高于控制药物组或槐杞黄组，且持续至随访结束的结果进一步证实了上述结果。此外，以上现象亦可能提示槐杞黄合理药物作用的充分发挥相对缓慢，而单用西药其后期作用可能相对不足。本研究结果显示，治疗4周，各组患儿近4周鼻炎症状天数均显著下降，至治疗8周及12周，联合治疗组患儿鼻炎症状天数呈继续下降趋势，提示槐杞黄颗粒对改善鼻炎症状有一定疗效。综上，槐杞黄颗粒治疗对年幼儿童哮喘的长期管理有其效果，在遵照相关哮喘指南管理的前提下，针对不同病情患儿，采取不同策略对哮喘进行长期管理，如在控制药物基础上加用槐杞黄颗粒，或对部分患儿单独使用槐杞黄颗粒治疗，可显著降低哮喘发作，提高哮喘控制水平，同时改善伴发鼻炎症状。
参考文献略
本文编辑：廉珍珍
数字编辑：郑成铭
制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部
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