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作者：陈淑娟1 赵澎1 赵滨2 舒剑波3通信作者：赵澎,Email:patrickzhao@163.com作者单位：1天津市儿童医院康复科 300134；2天津市儿童医院影像科300134；3天津市儿童医院天津市儿科研究所 300134本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(4):304-307.引用本文：陈淑娟,赵澎,赵滨,等.婴儿型GM1神经节苷脂贮积症2例临床及遗传学特点[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(4):304-307.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20200630-01089.
摘要
目的 对2例婴儿型GM1神经节苷脂贮积症患儿临床及遗传学特点进行总结。方法 收集2019年5月至6月天津市儿童医院康复科收治的2例婴儿型GM1神经节苷脂贮积症患儿临床资料，分析其临床及遗传学特点。结果 2例患儿主要表现为婴儿期发病；精神运动发育落后，并有倒退；粗笨面容；对声音敏感；牙龈增厚；牙齿萌出异常；肌张力低下或肌张力障碍；骨发育不良；皮肤异常。例1肝脾大，角膜混浊，多发关节挛缩；例2眼底樱桃红斑，癫痫发作。生化检查均提示碱性磷酸酶显著增高，谷草转氨酶升高，谷丙转氨酶正常。头颅磁共振成像均示白质髓鞘化不良，例1还有丘脑对称性信号改变。全外显子二代测序发现，例1 GLB1基因存在3p22.3(33137821-33138587)×1缺失突变，该片段缺失既往文献未见报道。结论 婴儿型GM1神经节苷脂贮积症临床谱广泛。2例患儿均有皮肤异常，相对罕见。例1多发关节挛缩，尚未见文献报道，可能为新发表型。例1 GLB1基因3p22.3(33137821-33138587)×1片段缺失为新突变，扩大了本病基因谱。
关键词
GM1神经节苷脂贮积症；临床特点；基因
GM1神经节苷脂贮积症是一种罕见常染色体隐性遗传病，GLB1基因突变致β-半乳糖苷酶缺乏，引起 GM1 神经节苷脂在溶酶体中沉积，导致细胞和脏器损害。其发病率在普通人群中为活产婴儿的1/30万~1/10万［1］,巴西约为 1/17 000［1］。目前国内对GM1神经节苷脂贮积症的研究较少，对具有皮肤异常的报道更少。现总结2例GM1神经节苷脂贮积症患儿的临床及遗传学特点，有利于提高临床医师对该病的识别。
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资料与方法1.1 一般资料 回顾性研究。2例患儿于2019年5月至6月以精神运动发育迟缓收入天津市儿童医院康复科，2例患儿均有明确发育倒退。完善2例患儿临床资料，包括一般情况、围生期情况、发病年龄、精神运动发育、体格检查、生化、脑电图、头颅磁共振成像（MRI）、X线、神经电生理等检查。本研究获得医院医学伦理委员会批准（批准文号：L2020-36），患儿监护人均知情同意。1.2 酶学活性检测方法 采集患儿外周血2 mL注入抗凝管中，委托天津金域医学检验实验室，采用比色法对α-氨基葡萄糖乙酰转移酶、β-半乳糖苷酶、α-L-艾杜糖苷酶、芳香硫酸酯酶A、α-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶、半乳糖脑苷脂酶、β-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖醛酸酶进行酶学活性检测。1.3 基因检测方法 采集患儿及其父母外周血各2 mL注入抗凝管中，委托天津金域医学检验实验室，应用过柱提取DNA，通过高通量测序技术，对基因外显子进行测序。数据均与hg19参考基因组进行对比，发现可能的基因突变。并对致病变异行 Sanger 测序验证，明确变异来源。通过生物信息软件Mutation Taster(http//www.mutationtaster.org/)、PolyPhen-2(http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/PolyPhen2)和SIFT(http://provean.jcvi.org/index.php)预测致病性。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南评估变异致病性。对怀疑存在基因片段缺失/重复变异的结果进一步行半定量PCR验证。
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结果2.1 临床特点 例1，女，11个月，婴儿期发病；精神运动发育落后，并有明显倒退；粗笨面容（前额稍突、塌鼻梁、口角下斜）；牙龈增厚、赘肉，牙齿萌出异常；对声音敏感；全身皮肤多发进行性增多的大片蒙古斑（图1A）；面部、躯干、臀部、会阴可见毛细血管扩张（图1B）；肝脾大（肝剑下18 mm,肋下19 mm；脾肋下11 mm,厚约29 mm）；肌张力低下；双手拇指及双踝关节挛缩；角膜混浊；生化检查：谷草转氨酶（AST）升高，谷丙转氨酶（ALT）正常，碱性磷酸酶（ALP）显著增高；X线：L2-L3椎体前缘突出；头颅MRI：双侧额颞顶枕叶白质区T2加权像（T2WI）及液体衰减反转恢复（FLAIR）序列片状高信号影，双侧丘脑对称性T1加权像（T1WI）高信号影，T2WI及FLAIR低信号影；脑外间隙增宽。
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讨论GM1神经节苷脂贮积症是一种溶酶体病，根据发病年龄和表型分3型：Ⅰ 型（婴儿型）：多见，发病年龄<1岁，主要表现早期发育迟缓伴张力减退，对声音敏感，喂养不良；通常在6个月时出现精神运动发育倒退；半数患儿可有黄斑樱桃红斑，部分有角膜云翳；部分肝脾大，心脏受累，癫痫发作；不同程度全身性骨骼发育不良，胸、腰椎椎体前下缘呈鸟嘴样突出，类似黏多糖病样改变，随着时间推移表现越明显［1］。文献报道80%的患儿有骨骼异常［2］。其他包括面容粗笨、耳大而低、牙龈肥厚伴大舌、牙齿萌出异常、宽掌及手指粗短、皮肤粗糙增厚、多毛。疾病进展迅速，痉挛，失明，去大脑强直。一般寿命为2~3岁。Ⅱ 型包括：婴儿晚期型（1~3岁发病），通常有角膜混浊，运动异常，头MRI示进行性和弥漫性脑萎缩，可有肝脾大，心脏受累和/或骨骼异常，预期寿命5~10岁；少年型（3~10岁发病），通常有运动退化和持续性脑萎缩，疾病进展较晚期婴儿型慢，预期寿命10余岁［1］。Ⅲ型（慢性/成人）：最温和的类型，常以肌张力障碍致步态异常或言语困难为首发症状，寿命相对缩短［1］。GM1神经节苷脂贮积症临床谱广泛，与许多疾病表型相似，常诊断困难。例1初始分析时考虑黏多糖病可能性大，行酶学检测发现β-半乳糖苷酶缺乏，此酶缺乏可致GM1神经节苷脂贮积症或黏多糖贮积症ⅣB型。这2种疾病致病基因均为GLB1，均有多系统受累，均可多发骨畸形。GM1神经节苷脂贮积症以神经系统退行性变为主要特征，这是鉴别二者的主要依据［3］。例1精神运动发育倒退，与神经系统退行性变有关，支持诊断GM1神经节苷脂贮积症，结合其婴儿期发病等临床特点诊断为婴儿型。例1存在多发关节挛缩，尚未见相关文献报道，考虑可能是新发表型。例1 GLB1外显子2 （c.202C>T）错义突变,有文献报道在患儿中检测到该变异［4］；与chr3p22.3(33137821-33138587)×1缺失突变构成复合杂合变异致病。该片段缺失范围包含GLB1外显子1，尚未见文献报道，为新发现的变异，扩大了本病的基因突变谱。例2表型相对更复杂，初始分析时虽高度怀疑遗传性疾病，但未能指定某种疾病，因此直接对患儿2进行全外显子二代测序，发现其 GLB1基因存在c.1314A>T、c.424A>T复合杂合变异，2个变异均曾在GM1神经节苷脂贮积症患儿中检测到［5-6］。结合例2婴儿期发病及临床特点，亦支持婴儿型。进一步行相关酶学检测验证，示β-半乳糖苷酶缺乏，最终确诊。当临床表型不足以指定某种疾病时，全外显子基因测序已被越来越多地使用。2例患儿均存在皮肤异常。例1全身可见多发大片蒙古斑及散在毛细血管扩张；例2前胸及右季肋血管瘤及躯干、四肢皮肤干燥、粗糙。在GM1神经节苷脂贮积症中，皮肤学发现并不常见，湿疹样面部皮疹、躯干黄斑样皮疹、血管角化瘤和广泛毛细血管扩张症偶有报道［7］。近年越来越多文献报道婴儿型病例发现弥漫性、广泛性和进行性的蒙古斑［2］。在90%的健康亚洲婴儿皮肤均可见蒙古斑，但不应完全被视为良性胎记。当患儿存在发育迟缓或神经系统损害时，上述皮肤学异常可能是溶酶体病早期诊断的关键因素，应予重视。生化特点：2例患儿ALP均显著增高，考虑存在骨质破坏；AST升高，而ALT正常。AST不仅存在于肝脏，还存在于心脏、肌肉、骨骼、大脑和其他器官。AST位于细胞质和线粒体，而ALT是一种胞质酶。神经节苷脂贮积症并神经细胞损伤时，神经节苷脂及相关糖缀合物积累导致细胞损伤和凋亡，血清AST水平升高。此外，对氧化应激高度敏感的自噬激活可导致线粒体功能障碍。有研究表明，AST可作为婴儿型神经节苷脂贮积症的生化诊断线索［8］，用于患儿的诊断、随访、预后判断和治疗反应监测。影像学特点：2例患儿头MRI均示白质髓鞘化不良，其中例1还存在双侧丘脑对称性信号改变，与既往文献报道一致［9］。在脑白质髓鞘化不良、丘脑损害的患儿中，神经节苷脂贮积症应作为鉴别诊断考虑。婴儿型GM1神经节苷脂贮积症进展迅速，预后差，尚无有效治疗手段。最新研究表明线粒体功能障碍在溶酶体病相关神经变性发病机制和进展中起重要作用［10］。线粒体代谢紊乱可能导致线粒体活性氧过量产生和钙稳态失调，最终导致细胞凋亡和神经元变性。线粒体功能障碍在溶酶体贮积症中的重要性已日益受到研究者重视，并将其作为未来治疗研究的热点。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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