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作者：姜源1 夏雨2 李海冰3 姚妹2 冯艺杰2 陈志敏1 王建华1 刘金玲1 毛姗姗2通信作者：毛姗姗，Email：6307003@zju.edu.cn作者单位：1浙江大学医学院附属儿童医院呼吸科，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，杭州 310052；2浙江大学医学院附属儿童医院神经科，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，杭州 310052；3浙江大学医学院附属儿童医院骨科，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，杭州 310052本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(12):914-919.引用本文：姜源,夏雨,李海冰,等.脊髓性肌萎缩症患者肺功能分析[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(12):914-919.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210610-00662.
摘要
目的 分析脊髓性肌萎缩症（SMA）患者的肺功能特点，为SMA多学科管理提供依据。方法 以2019年7月至2021年3月在浙江大学医学院附属儿童医院SMA多学科门诊就诊的30例SMA患者为研究对象，其中Ⅰ型1例、Ⅱ型18例、Ⅲ型11例；男17例，女13例；年龄4岁~21岁10个月。回顾性分析不同临床分型SMA患者的临床特征、脊柱影像学检查结果及肺功能特点，探讨SMA患者肺功能损害的可能影响因素。肺功能以用力呼气流量-容积曲线测定，测定用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积（FEV1）、1秒率（FEV1/FVC）、呼气峰值流量（PEF），结果以实测值占预计值的百分比表示。测量Cobb角以评价脊柱侧弯。采用Pearson 相关性分析及多元线性回归分析评估Ⅱ型SMA患者肺功能与年龄及Cobb角的关系。采用Pearson相关性分析及一元线性回归分析评估Ⅱ型SMA患者Cobb角与年龄的关系。结果 1例Ⅰ型患者肺功能显示FVC、FEV1下降；18例 Ⅱ 型患者中14例存在肺功能异常（77.8%）：12例FVC不同程度下降（66.7%）、10例FEV1不同程度下降（55.6%）、12例PEF不同程度下降（66.7%）；11例 Ⅲ 型SMA患者中，1例出现FVC下降（9.1%）。Ⅱ 型与Ⅲ 型SMA患者的肺功能比较显示，Ⅱ 型SMA患者FVC、FEV1、PEF显著低于Ⅲ 型SMA患者［（62.4±31.8）%比（90.8±11.0）%，（66.3±33.3）%比 （97.8±9.9）%,（65.3±30.1）%比（ 98.6±21.1）%,均P<0.01］。Pearson相关性分析显示， Ⅱ 型SMA患者FVC与年龄、Cobb角相关（r=-0.864、-0.865，均P<0.001），FEV1与年龄、Cobb角相关（r=-0.878、-0.863，均P<0.001），PEF与年龄、Cobb角相关（r=-0.831、-0.783，均P<0.001），Cobb角与年龄相关（r=0.922，P<0.001）。多元线性回归分析显示， Ⅱ 型SMA患者FVC与Cobb角呈线性相关（R2=0.748，P<0.001），FEV1与年龄呈线性相关（R2=0.770，P<0.001），PEF与年龄呈线性相关（R2=0.690，P<0.001）。一元线性回归分析显示，Cobb角与年龄呈线性相关（R2=0.851，P<0.001）。结论 SMA患者肺功能损害可出现FVC、FEV1、PEF下降。不同分型SMA患者肺功能损害程度不同。随着年龄增长， Ⅱ 型SMA患者Cobb角增加，FVC、FEV1、PEF下降。了解SMA患者肺功能损害的影响因素有助于对其开展多学科个体化管理。
关键词
脊髓性肌萎缩症；肺功能；脊柱侧弯
脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是一种神经肌肉疾病，可由多种基因突变引起，一般特指由位于染色体5q11.2-q13.3的运动神经元存活基因1(survival motor neuron 1，SMN1)突变所致的常染色体隐性遗传病，即5q SMA，临床表现为进行性、对称性近端肢体和躯干肌肉无力、萎缩［1-2］。欧美存活新生儿发病率约为1/10 000，携带者频率为1/40~1/50［3］。SMA患者疾病表型差异很大，根据起病年龄及所获得的最大运动功能，临床可分为4型。婴儿期起病的 Ⅰ 型SMA最严重，患儿肌肉严重无力，肌张力低，并发症重，死亡率高，多死于呼吸衰竭；儿童期起病的 Ⅱ 型和 Ⅲ 型SMA患儿运动发育落后，运动功能和肌肉力量进行性下降；Ⅳ型的临床症状最轻，多在成人期发病［1-2,4］。SMA修饰基因SMN2的拷贝数与SMA表型严重程度呈负相关［2］。随着SMA疾病修正治疗药物的上市［5-6］，多学科管理及支持治疗在国内逐渐受到重视，这对提高SMA患儿的生存质量非常重要［1,7］。因呼吸肌无力，SMA患儿常出现肺功能下降，Ⅰ 型患儿因易发生严重的呼吸道并发症而致死［2,7］，Ⅱ 型SMA患儿除呼吸肌无力外，也易出现脊柱侧弯而影响其肺功能［8-9］。研究SMA患者的肺功能特点有助于为其提供及时的支持治疗，也有助于评估SMA治疗药物的有效性［1,7,10］。目前国内缺乏SMA患者肺功能损害影响因素的相关研究［11］。为了解SMA患者的肺功能特点及其可能的影响因素，本研究对30例SMA患者的临床特征、脊柱影像学检查结果及肺功能特点进行分析，以期为SMA患者的多学科管理提供参考。
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资料与方法1.1 一般资料 选取2019年7月至2021年3月在浙江大学医学院附属儿童医院SMA多学科门诊就诊的SMA患者为研究对象。纳入标准：（1）经基因检测证实SMN1基因纯合缺失突变的5q SMA患者；（2）已进行肺通气功能测定；（3）具有脊柱影像学检查结果。排除标准：（1）有呼吸道感染、支气管哮喘等影响肺功能结果的疾病；（2）有其他先天性疾病；（3）已进行呼吸支持治疗；（4）1周内使用过激素、β受体激动剂等影响肺功能的药物；（5）已接受SMA药物治疗。本研究获得医院医学伦理委员会批准（批准文号：2019-IRB-171），患者及其监护人对本研究知情同意，并签署知情同意书。1.2 评估方法 本研究采用回顾性分析方法，通过分析含年龄、性别、临床分型等信息在内的SMA多学科诊疗登记表及基因检测、脊柱影像学检查、肺功能检查结果，评估SMA患者的肺功能特点及其影响因素。1.2.1 基因检测及临床分型 患者均完成多重连接探针扩增技术法行SMN1基因检测，同时检测SMN2基因拷贝数。根据起病年龄及所获得的最大运动功能将SMA分为4型［2］。Ⅰ 型：出生后6个月内起病，最大运动能力不能达到独坐。呼吸肌无力突出，多在2岁内死于呼吸衰竭。Ⅱ 型：出生后6~18个月起病，最大运动能力可独坐，不能独站或独走。Ⅲ 型：出生18个月后起病，最大运动能力可独走。Ⅳ型：成人起病，可独走。1.2.2 脊柱侧弯的评估 由同一位观察者根据脊柱拼接正侧位X线片测定头侧端椎上缘的垂线与尾侧端椎下缘的垂线的交角即Cobb角，确定有无脊柱侧弯，Cobb角>10°诊断为脊柱侧弯。1.2.3 肺功能测定 使用德国Jaeger公司的肺功能仪进行流量-容积曲线测定。肺功能测定前进行身高测量：能直立行走的患者站位测身高，即头顶至足底的垂直距离；无法行走的患者以肩臂长代替身高，即双手臂最大限度水平伸展时，两中指指尖点之间的距离。肺功能测定：能直立行走的患者取站立位，不能站的取坐位，按常规操作规范进行，至少测3次，各测试曲线重复性好。测定用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume at one second，FEV1）、1秒率（FEV1/FVC）、呼气峰值流量（peak expiratory flow，PEF），测量结果以实测值占预计值的百分比表示。FVC、FEV1、PEF以实测值/预计值≥80%为正常，60%~<80%为轻度下降，40%~<60%为中度下降，<40%为重度下降；FEV1/FVC以实测值/预计值≥ 92%为正常［12-13］。1.3 统计学处理 应用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计数资料采用例或百分比（%）表示，符合正态分布的计量资料以x̄±s表示，不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位间距）表示。采用Mann-Whitney检验比较 Ⅱ 型与 Ⅲ 型SMA患者年龄的差异。采用两独立样本t检验比较 Ⅱ 型与 Ⅲ 型SMA患者肺功能的差异。采用 Pearson 相关性分析及多元线性回归分析评估 Ⅱ 型SMA患者肺功能与年龄、Cobb角的关系。采用Pearson相关性分析及一元线性回归分析评估 Ⅱ 型SMA患者Cobb角与年龄的关系。P<0.01为差异有显著统计学意义。
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结果2.1 一般情况 本研究纳入的研究对象共30例，男17例，女13例；Ⅰ 型1例、Ⅱ 型18例、Ⅲ 型11例；年龄范围4岁~21岁10个月,Ⅱ 型SMA患者与 Ⅲ 型SMA患者年龄比较差异无统计学意义（Z=-0.022,P=0.982）。所有患者SMN2基因拷贝数≥3，其中拷贝数为3者28例，拷贝数为4者1例，为 Ⅲ 型患者，拷贝数为5者1例，为 Ⅱ 型患者。1例 Ⅰ 型患者无脊柱侧弯（Cobb角9°）；Ⅱ 型及 Ⅲ 型脊柱侧弯情况见表1。
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讨论作为一种致死致残性神经肌肉疾病，SMA可影响呼吸系统、骨骼系统、消化系统等多个系统，国内外指南与共识均将多学科管理作为SMA临床诊治的重要方案［1-2,7］。呼吸管理是SMA多学科管理的重要组成部分，肺功能测定有助于指导呼吸管理［2,7］。由于不同分型SMA患者的临床表现差异很大，分析不同分型SMA患者的肺功能特征及其影响因素有助于对SMA患儿进行合理的临床管理，提高SMA患儿的生活质量。本研究比较 Ⅱ 型与 Ⅲ 型SMA患者肺功能的差异，分析SMA患者肺功能损害的影响因素，为 Ⅱ 型与 Ⅲ 型SMA患者的呼吸管理提供了临床依据。SMN1基因是SMA的主要致病基因，SMN1基因致病性突变引起编码的SMN蛋白表达水平下降或功能丧失［2］。SMA修饰基因SMN2可表达少量全长有正常功能的SMN蛋白，SMN2基因拷贝数与SMA表型严重程度呈负相关：SMN2基因拷贝数在 Ⅰ 型中多为2， Ⅱ 型中多为3， Ⅲ 型中多为3~4［14-15］。本研究纳入的SMA患者多为 Ⅱ 型及 Ⅲ 型，SMN2基因拷贝数均≥3。大多数未经SMA药物治疗的 Ⅰ 型SMA患儿无法活到能配合做肺功能的年龄，本研究仅纳入了1例6岁8月龄的 Ⅰ 型SMA患者，该患者临床表型较轻，考虑可能与SMN2基因拷贝数为3有关。SMA对呼吸系统的影响与SMA的类型有关，不同分型SMA患者肺功能损害不同。SMA主要累及肋间肌和呼气肌，随着疾病进展，患者常出现呼吸肌无力、胸廓畸形、肺功能下降［4］，应定期进行肺功能测定。FVC是肺容量测定的重要指标，是反映限制性通气功能障碍的指标。FEV1是最大吸气至肺总量位后用最大力量最快速度在1 s内所呼出的气量，既是容量指标，也是流速指标。FEV1/FVC用于判断是否存在阻塞性病变。PEF是用力呼气时的最高流量，与FEV1有较高的相关性，是反映气道通畅性及呼吸肌肉力量的重要指标，神经肌肉疾病患者PEF可能会降低［16］。不同分型SMA患者肺功能不同，Ⅰ 型及部分 Ⅱ 型患者的FVC、FEV1显著降低，Ⅲ 型患者的FVC、FEV1基本正常［10］。本研究纳入的 1例 Ⅰ 型SMA患者FVC、FEV1降低，18例 Ⅱ 型患者中14例存在肺功能异常（77.8%）：包括FVC（12/18例，66.7%）、FEV1（10/18例，55.6%）、PEF（12/18例，66.7%）下降，11例 Ⅲ 型SMA患者中仅1例出现FVC下降（9.1%），所有纳入患者的FEV1/FVC均正常，提示SMA患者肺功能损害以FVC、FEV1、PEF下降为主，呈限制性通气功能障碍。本研究结果显示，Ⅱ 型SMA患者的FVC、FEV1、PEF均显著低于 Ⅲ 型SMA患者，提示不同分型SMA患者肺功能损害不同。这与不同分型患者呼吸肌肉力量不同有关，还与脊柱侧弯有一定关系。对SMA患者进行呼吸管理时，应根据患者不同的临床分型进行个体化的呼吸管理。SMA患者会出现进行性肌无力和运动功能丧失［8,17］，肺功能会随着时间而下降，对接受了脊柱侧弯合理管理的SMA患者FVC、FEV1的纵向分析发现，肺功能下降在儿童期明显，成年早期趋于稳定，肺功能下降模式与肌力下降模式相似［10］。FVC进行性下降与进行性呼吸肌肉无力、肺及胸壁生长受限及脊柱侧弯进展有关［18］。本研究结果显示，Ⅱ 型SMA患者FVC、FEV1及PEF与年龄、Cobb角相关。提示 Ⅱ 型SMA患者肺功能FVC、FEV1及PEF的改变与年龄、脊柱侧弯有关。这可能与SMA患者肌肉力量随着年龄增长、病程延长而下降有关。本研究还通过多元线性回归分析发现 Ⅱ 型SMA患者FEV1、PEF与年龄呈线性负相关，提示随着年龄增长，FEV1及PEF呈线性下降。Ⅱ 型SMA患者随着年龄增长肌肉力量下降，进而出现FEV1及PEF的下降。本研究纳入患者的FEV1/FVC均在正常范围内， Ⅱ 型SMA患者FEV1/FVC与年龄、Cobb角不相关，提示稳定期SMA患者无阻塞性病变。SMA患者会出现脊柱侧弯，脊柱侧弯的出现及其严重程度与疾病本身的严重程度相关［8］。60%~90%的 Ⅰ 型和 Ⅱ 型SMA患者在儿童早期出现脊柱侧弯并不断进展［2］，不能行走的 Ⅲ 型SMA患者也可出现脊柱侧弯［1］。不同分型SMA患者脊柱侧弯的发生率不同， Ⅱ 型比 Ⅲ 型脊柱侧弯更明显［19］。本研究纳入的1例 Ⅰ 型患者无脊柱侧弯（Cobb角9°），18例 Ⅱ 型患者有61.1%存在脊柱侧弯，11例 Ⅲ 型SMA患者均能行走，其中9.1%存在脊柱侧弯。本研究仅纳入1例6岁8个月的 Ⅰ 型患儿，该患儿虽无脊柱侧弯，但Cobb角已达到9°，随着年龄增长患儿会出现肌肉力量下降，以后Cobb角可能会增加进而出现脊柱侧弯，需要随访观察。既往研究显示SMA患儿脊柱侧弯的严重程度与年龄相关［20-21］。有研究发现未治疗的 Ⅱ 型SMA患儿Cobb角每年进展8.4°［21］，也有研究发现 Ⅱ 型SMA患儿Cobb角早期每年进展7.2°，术前1.5~2.0年每年进展10.1°［20］。本研究显示， Ⅱ 型SMA患者Cobb角与年龄呈线性正相关，随着年龄的增长Cobb角逐渐增加，Cobb角每年增加 6.598°，与文献报道相似。脊柱侧弯可导致限制性通气功能障碍［22］。有研究发现，SMA患者肺活量与脊柱侧弯之间存在显著的负相关关系［23］。本研究通过多元线性回归分析发现， Ⅱ 型SMA患者FVC与Cobb角呈线性负相关，随着Cobb角的增大，FVC线性下降。本研究纳入的患者入组前脊柱侧弯未接受合理管理，部分患者存在严重的脊柱侧弯。随着对SMA患儿多学科管理的重视，国外很多有脊柱侧弯的SMA患儿接受了针对脊柱侧弯的非手术或手术治疗［9,24］。对脊柱侧弯的合理管理能否减缓SMA患者肺功能的下降还需要进一步研究。随着年龄增长，SMA患儿疾病进展，轴向肌肉力量恶化，部分出现脊柱侧弯，同时呼吸肌无力，胸壁顺应性下降，患儿肺功能会出现FVC、FEV1、PEF下降。本研究中5例FVC、FEV1、PEF重度下降的 Ⅱ 型SMA患者均有明显的脊柱侧弯（Cobb角均>60°），年龄为12岁4个月~21岁10个月；6例FVC、FEV1正常的 Ⅱ 型SMA患者无脊柱侧弯，年龄为4岁~6岁11个月。SMA患者肺功能的纵向变化需要长期随访。随着SMA诊治水平的提高，越来越多的SMA患者接受了肺功能检测，然而目前国内尚未见对SMA患者肺功能损害影响因素的研究，本研究分析了不同分型SMA患者的肺功能，结合其临床特征、脊柱影像学结果，探讨了SMA患者肺功能损害的可能影响因素，为SMA患者的多学科管理提供了依据。随着多学科管理的实施及SMA疾病修正治疗药物的上市，SMA患儿的生活质量将有望得到改善［1,7］，在国内外专家共识推荐的SMA标准化管理中如何具体开展呼吸锻炼、康复及对脊柱侧弯的管理、干预以延缓SMA患儿的肺功能损害仍需进一步研究。本研究存在以下不足：（1）纳入病例量较少且均为门诊患者，该类患者平时呼吸道感染次数少且病情较轻。本研究纳入病例存在一定选择偏倚，今后可扩大样本，进行多中心研究。（2）本研究仅对SMA患者的单次肺功能进行了分析，不能体现肺功能变化趋势。随着疾病进展，SMA患者肺功能可能出现变化，今后可对患者进行长期随访。（3）本研究测量肺功能时，对能直立行走者与不能站立者采用的测量体位不同，体位对肺功能可能有一定影响。综上所述，SMA患者会出现肺功能损害，可表现为FVC、FEV1、PEF下降，不同分型的SMA患者肺功能损害程度不同， Ⅱ 型SMA患者FVC、FEV1、PEF较 Ⅲ 型患者更低。Ⅱ 型SMA患者肺功能FVC、FEV1、PEF的下降与年龄及Cobb角有关，FVC的下降与Cobb角呈线性相关，FEV1及PEF的下降与年龄呈线性相关。掌握SMA患者肺功能特点有助于实施个体化管理，本研究可为SMA患儿的多学科综合管理提供理论依据。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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