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作者： 徐兆 张晓莉 贾天明 董燕 经晓晓通信作者：贾天明，Email：jtm226@sina.com作者单位：郑州大学第三附属医院儿内科，郑州 450052本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(6):450-453.引用本文： 徐兆,张晓莉,贾天明,等.UBA5基因突变致早发性癫痫性脑病1例并文献复习[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(6):450-453.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210209-00179.
摘要
目的 分析1例由UBA5基因突变导致的早发性癫痫性脑病患儿的临床及遗传学特征，并进行文献复习。方法 对2020年6月就诊于郑州大学第三附属医院小儿神经内科的1例UBA5基因突变患儿的临床资料及遗传学特征进行回顾性分析，并检索国内外数据库，总结该病的临床特征及基因变异特点。结果 1.患儿，女，4月龄出现痉挛发作，脑电图提示高度失律，多种抗癫痫药物治疗效果欠佳，伴严重认知、运动发育落后、肌张力减退、小头畸形。全外显子组测序结果提示UBA5基因复合杂合突变：第3外显子c.214C>T（p.R72C）及第9外显子c.844_c.845insA（p.Y282Xfs*1），其父携带c.214C>T突变，其母携带c.844_c.845insA突变。2.至2020年12月，共检索到15例UBA5突变所致早发性癫痫性脑病患者，表现为难以控制的癫痫发作、脑电图异常、肌张力减退、严重认知障碍及运动障碍、小头畸形、脑萎缩等。共发现UBA5基因11种不同突变位点，其中c.1111G>A最常见，均符合常染色体隐性遗传。结论 UBA5基因突变可导致早发性癫痫性脑病，为常染色体隐性遗传，其起病年龄早，癫痫发作难以控制，远期预后差。
关键词
发育落后；小头畸形；婴儿；早发性癫痫性脑病；UBA5基因
癫痫性脑病是指由于频繁的癫痫发作及癫痫性放电导致的进行性认知、运动发育落后和/或倒退的严重大脑疾患［1］。根据电临床特征，包括癫痫发作的起病年龄及发作类型、脑电图（EEG）特征、神经心理障碍及预后，一些癫痫性脑病被界定在婴儿期，即早发性癫痫性脑病（early-onset epileptic encephalopathies，EOEE）［2］。UBA5基因与类泛素化（ufmylation，UFM）修饰有关，UFM修饰为蛋白翻译后修饰（post-translational modifications,PTM）的一种级联反应，其与细胞多种生理功能密切相关，包括细胞周期、应激反应、信号传导、免疫反应等［3］。近年来随着基因检测技术的发展，发现许多癫痫性脑病与遗传学因素相关［4-6］。近年来发现UBA5基因突变可导致EOEE，其基因突变相关表型最早于2016年由Muona等［7］、Colin等［8］报道，目前共检索到6篇共15例外文文献报道的UBA5基因突变导致的EOEE［7-12］，国内尚未见相关报道。现对郑州大学第三附属医院小儿神经内科诊断的1例UBA5基因突变患儿的临床及遗传学特征进行回顾性分析，并进行文献复习，以提高临床医师对该基因的认识。
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临床资料1.1 研究对象 本文为回顾性研究。患儿，女，1岁，因“间断抽搐2个月”于2020年6月第1次就诊于郑州大学第三附属医院儿科神经内科门诊。患儿于4月龄无诱因出现痉挛发作，1~2串/d，2~30次/串，无特殊检查及治疗。后发作逐渐加重，3~6串/d，2~30次/串。至郑州大学第三附属医院查EEG提示高度失律（图1）；头颅磁共振成像（MRI）：未见明显异常；视觉诱发电位：双侧视觉通路功能重度异常；心脏彩超：房间隔缺损、卵圆孔未闭；髋关节平片：双侧髋关节发育不良并左侧髋关节脱位；血常规、生化、代谢等相关检查无异常。诊断为“婴儿痉挛症”，给予甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗后，痉挛发作频率较前明显减少，但未完全控制，先后加用丙戊酸钠、托吡酯、拉莫三嗪后，痉挛发作呈单次出现，平均1~3次/d。复查脑电图仍可见高度失律。出生史无特殊，家族中无癫痫病史。体格检查：6月龄时，查体无注视、追视，不能逗笑，俯卧位抬头相当于2月龄，无主动抓物意识，肌张力低下。现1岁，无眼神交流，不能独坐，扶站无支撑，肌张力低下，头围42 cm。本研究通过郑州大学第三附属医院医学伦理委员会批准［批准文号：（2020）医伦审第202号］，患儿监护人知情同意，并签署知情同意书。
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文献复习以“UBA5基因”、“癫痫性脑病”为关键词，分别在万方数据库、中国知网（建库至2020年12月）检索国内文献，未见相关病例报道。以“UBA5”、“epileptic encephalopathy”为关键词在PubMed数据库（建库至2020年12月）检索外文文献，共有6篇文献报道15例UBA5基因突变所致EOEE。对文献报道［7-12］的15例及本例的临床资料和基因检测结果进行总结。15例患儿中，男8例（53.3％），女7例（46.7％）。孕产史均基本正常，无缺氧、低血糖、早产等情况。15例均出现癫痫发作：其中4例（26.7％）患儿表现为2种及以上发作形式，痉挛发作12例，肌阵挛发作5例，局灶运动性发作1例，动作减少发作1例，强直发作1例。癫痫起病时间：1例纯合突变患儿起病时间为出生3 h，余UBA5基因复合杂合突变患儿均于婴儿期起病。15例均出现EEG异常，1例暴发抑制，4例高度失律，10例异常EEG特征文中未描述。存在认知障碍14例（93.3％），1例未记述。肌张力减退13例（86.7％）。出现痉挛性瘫痪11例（73.3％），运动功能障碍13例（86.7％）。视觉障碍12例（80.0％），3例文中未记述。小头畸形14例（93.3％）。头颅MRI检查异常12例（80.0％），脑萎缩（小脑和/或皮质）8例，髓鞘化延迟6例，胼胝体薄2例，正常2例。15例患者中死亡4例（26.7％），最年长为42岁。基因检测：14例（93.3％）为复合杂合突变，1例纯合突变，共发现UBA5基因11种不同突变位点，其中c.1111G>A最常见，且为LOF突变，均符合AR。据Muona等［7］和Colin等［8］研究报道，当UBA5基因突变为一个杂合的亚等位基因突变与一个LOF突变时，可导致严重的EOEE，且Tatsumi等［14］研究发现，在小鼠模型中，UBA5基因存在2个LOF突变可导致死胎。各文献报道患者特征见表2。
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讨论本研究通过全外显子测序技术发现1例患儿存在UBA5基因复合杂合突变，该患儿有难治性婴儿痉挛症，严重的认知、运动功能障碍，小头畸形及视力障碍，头颅MRI尚未发现异常。近年来所报道的关于UBA5基因突变导致EOEE的患者共15例，其表现出类似的临床症状，如癫痫发作、EEG异常、肌张力异常、认知及运动功能障碍、视觉障碍、后天获得性小头畸形（出生时头围正常），且起病年龄均在婴儿期。但仍存在一些异质性，如1例纯合错义突变患者于新生儿期发病，难以控制的肌阵挛发作，脑电图表现为暴发-抑制，于出生16 d死亡；一些患者癫痫发作表现为肌阵挛、强直或局灶性发作，4例患者表现出多种发作形式；头颅MRI较常见的异常为脑萎缩（8例），本例患者头颅MRI尚未出现脑萎缩，可能与随访时年龄较小有关。Muona等［7］和Colin等［8］研究发现c.1111G>A为LOF突变，当UBA5基因复合杂合突变为一个杂合的亚等位基因突变与一个LOF突变时，可导致严重的EOEE，本研究与之相符，且除1例纯合错义突变报道外，其他14例所报道的患者均为类似突变特点，有研究表明，在小鼠模型中，UBA5基因存在2个LOF突变可导致死胎［14］。UFM修饰为泛素蛋白及类泛素多肽经过一系列酶促反应完成的，主要包括泛素折叠修饰因子1（UFM1）、类泛素修饰激活酶5（UBA5,E1）、UFM1结合酶1（UFC1，E2）、UFM1连接酶1（UFL1,E3）、泛素折叠修饰因子特异性蛋白酶(UFSP)，通过E1、E2、E3将UFM1与靶蛋白共价连接，UFSP则参与UFM1前体C端的加工和UFM1与靶蛋白质的解离，其共同作用完成UFM化修饰级联反应［3］。UBA5基因编码的E1激活UFM1介导的UFM化修饰通路，UBA5为目前发现的UFM修饰通路中唯一的激活酶，人UBA5由404个氨基酸残基组成［15］，UBA5基因突变将影响泛素折叠修饰整个过程，导致异常细胞功能。研究表明，UFM修饰通路可抑制内质网应激介导的细胞凋亡，其异常可导致内质网应激诱发细胞凋亡［16］。UFM修饰级联反应相关酶的活性升高或降低均可导致疾病的发生与发展，如神经系统相关疾病［17］、白血病［18］、心脏疾病［19］、肿瘤［20］、寄生虫感染［21］、肝病［22］等。神经系统相关疾病中如本研究所总结。而不同位点的突变，神经系统症状的严重程度不一，Muona等［7］研究发现，UBA5基因突变所致的UBA5活性越低，神经系统症状越严重，如12号病例 c.158A>T 纯合突变，出生3 h即出现癫痫发作，并最终因药物难以控制的癫痫持续状态而死亡可能与此有关。此外,Colin等［8］报道，UFM修饰通路的异常可导致神经肌肉接头乙酰胆碱释放增多，而这可能与其所致神经系统疾病的病理生理机制有关。随着遗传学检测技术的发展，目前发现有多种基因与癫痫性脑病有关［4-5］，本研究所记述的UBA5基因突变导致EOEE为国内第1例相关报道，UBA5基因表达后其产物的作用机制特点不同于既往所报道的可导致EOEE的基因。EOEE患儿的基因型与表现型无一一对应的关系，个体间差异较大，不同基因突变可表现出相类似的临床表现，相同基因突变不同位点，其病情的严重程度和/或癫痫发作类型亦可以有差别。遗传学检测对明确EOEE病因、治疗方案的选择及病理生理机制的探讨有重要意义，且对于患儿父母的优生优育至关重要。目前，UBA5基因突变所致EOEE尚无特效治疗药物，通过基因靶向技术，研究UFM修饰级联反应在神经系统中的作用机制及可能的有效药物，为以后研究的重点及难点，而这可能有助于痉挛发作的机制研究。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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