点击蓝字 关注我们
作者：檀晓华 李彩凤 赵文甲 邝伟英 邓江红 张俊梅通信作者：李彩凤，Email：licaifeng@bch.com.cn作者单位：国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院风湿科，北京 100045本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(13):983-987.引用本文：檀晓华,李彩凤,赵文甲,等.贝利尤单抗治疗儿童难治性系统性红斑狼疮15例的疗效及预后随访研究[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(13):983-987.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220405-00363.
摘要
目的 分析15例应用贝利尤单抗治疗的儿童难治性系统性红斑狼疮（SLE）患儿的转归，初步评价该药的安全性和有效性。方法 采用回顾性、真实世界临床研究方法，选取2020年4月1日至2022年3月31日北京儿童医院风湿科明确诊断并完整随访的难治性SLE患儿15例为研究对象。通过对比不同治疗时期（治疗前、治疗4周、8周、12周、6个月和12个月）患儿的临床症状、辅助检查结果、SLE疾病活动指数（SLEDAI-2000）、医师整体评估（PGA）评分的变化情况及不良事件发生情况，判断贝利尤单抗治疗的安全性和有效性。其中计数资料采用百分比表示，计量资料满足正态分布的采用x̄±s表示，计量资料两样本比较采用t检验,P<0.05为差异有统计学意义。结果 患儿男女比例为3∶2，起病年龄(7.93±4.99)岁；基础治疗时间4个月~5年1个月；以狼疮性肾炎（LN）为主要靶器官损害者8例，持续1年以上低补体血症为主者2例，中枢神经系统受累为主者2例；合并抗磷脂综合征2例；婴幼儿早发型SLE 1例。其中1例LN患者合并神经精神性狼疮及双膝关节股骨头远端梗死、3例合并腰椎压缩性骨折及髋关节梗死。患儿均经规范传统治疗诱导缓解3个月及以上，维持期存在疾病活动度轻-中度活动，糖皮质激素减药困难。应用贝利尤单抗基线时，SLEDAI-2000评分4~13分；PGA评分1~2.50分。基础治疗包括糖皮质激素联合免疫抑制剂（环孢素、吗替麦考酚酯、来氟米特片）和抗疟药，依据靶器官损伤情况不同，同时应用环磷酰胺和/或雷公藤治疗。接受静脉注射贝利尤单抗后的药物安全性显示，本研究患儿中有1例治疗后4周出现呼吸道感染症状；另外1例患儿于治疗后8周出现谷丙转氨酶轻度升高，分别给予对症治疗后恢复正常。余13例患儿未发现与药物相关的不良反应。治疗后4周，SLEDAI-2000与PGA评分较基线水平改善，差异有统计学意义（SLEDAI-2000 P=0.002；PGA P=0.006）,临床无复发病例。1例家族性冻疮样红斑狼疮患儿，治疗2周后，皮疹明显改善，治疗8周后出现低热伴皮疹增多；治疗16周后，体温正常，皮疹基本消退。结论 贝利尤单抗治疗难治性儿童SLE临床有效，至今无严重不良事件记录。但其长期疗效及安全性尚需进行多中心、大样本、长期深入的研究。
关键词
儿童系统性红斑狼疮；贝利尤单抗；安全性；有效性
系统性红斑狼疮（SLE）是一种侵犯全身多系统和多脏器结缔组织的自身免疫性疾病。患儿体内存在多种自身抗体及免疫学改变。该病临床表现多样，除发热、皮疹等共同表现外，亦可因受累脏器不同而表现各异。可隐匿起病，常常先后或同时累及泌尿、神经、循环、血液、呼吸等多个系统，有潜在致命性，如不积极治疗，儿童SLE的预后远较成人差。因此，针对难治性儿童SLE患者，针对多靶点治疗的理念逐步得到认可，贝利尤单抗作为B淋巴细胞活化因子（BAFF）通路抑制剂，在抑制B淋巴细胞活化、抑制自身免疫反应方面，发挥重要作用。因此，本研究拟通过回顾性、真实世界临床研究，探讨贝利尤单抗作为治疗儿童SLE新型生物靶向药的临床疗效、安全性，达到进一步优化该类患儿治疗方案的目的。
1
资料与方法1.1 临床资料 本文为回顾性研究。收集2020年4月1日至2022年3月31日北京儿童医院风湿科收入院且明确诊断的15例难治性SLE患儿的临床资料。诊断标准采用1997年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）SLE诊断分类标准［1］。同时上述患儿均经过3个月及以上规律糖皮质激素联合免疫抑制剂、抗疟药或免疫球蛋白冲击、血浆置换等基础治疗后，但治疗后评估未达到儿童风湿病国际试验组织（Pediatric Rheumatology International Trials Organization，PRINTO）/ACR30（PRINTO/ACR30）治疗后评估标准［2］（该治疗后评估标准主要变量包括医师、患儿及患儿父母就患儿的疾病活动度、健康状态和生存质量进行评价以及整体疾病活动度评分：PRINTO/ACR30指上述变量中，3项至少改善30％，且不超过１项指标有30％以上的恶化），临床诊断为难治性SLE的患者。排除标准：（1）首次确诊，未经过常规治疗的SLE患儿；（2）合并重度活动性狼疮性肾炎（LN）及中枢神经系统受累的SLE患儿；（3）存在活动性感染或恶性肿瘤患儿；（4）对贝利尤单抗药物成分过敏者。中断或退出标准：（1）经复核不符合入组标准者；（2）自动终止治疗者；（3）因故失访者；（4）因不良事件(AE)而终止治疗者，但计入不良反应评估。本研究通过医院医学伦理委员会批准［批准文号:(2021)-E-127-R］，患儿监护人对所做研究均知情同意，并签署知情同意书。1.2 方法1.2.1 临床资料收集 通过回顾性、真实世界临床研究，分别于住院及门诊电子病例系统采集研究对象治疗前、治疗后不同时期（治疗2周、4周、8周、12周、6个月及12个月）的临床表现（皮疹、溃疡、脱发、乏力、靶器官损害等变量）、实验室检查结果、口服激素剂量；记录并描述所有药物相关AE；以SLE疾病活动指数（SLEDAI-2000）评分、医师总体评估（PGA）评分评估疾病活动度；以SLE治疗后反应指数4（SRI4）判断疾病应答率。其中临床表现以非特异性临床表现及靶器官受累情况为主要记录内容；实验室指标包括血常规、尿常规、24 h尿蛋白定量、血清肌酐、尿素氮、凝血功能及免疫学指标［抗核抗体（ANAs）、双链DNA（ds-DNA）、补体（C）3、C4］。1.2.2 治疗方案 SLE儿童基础治疗方案参照2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的SLE管理专家共识［3］予糖皮质激素［泼尼松1~2 mg/(kg·d)和甲泼尼龙冲击疗法30 mg/(kg·d)，每疗程连续3~5 d］联合免疫抑制剂［环孢素3~5 mg/(kg·d)、马替麦考酚酯10~30 mg/(kg·d)、来氟米特片5~10 mg/d］和抗疟药［羟氯喹5~6 mg/（kg·d）］基础上，依据靶器官损伤情况不同，同时应用环磷酰胺（每剂600~800 mg/m2）和/或雷公藤治疗。贝利尤单抗应用剂量：10 mg/（kg·次），0~4周每2周1次，此后每4周1次，静脉注射。分别于应用贝利尤单抗当日、治疗2周、4周、8周、12周、6个月及12个月，通过监测上述观察指标（详见1.2.1）的变化情况，判断贝利尤单抗疗效及药物安全性。1.3 统计学处理 应用SPSS 26统计分析软件。计数资料采用百分比表示，计量资料满足正态分布的采用x̄±s表示，计量资料两样本比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2
结果2.1 治疗前后临床特点分析 15例患儿，男女比例为3∶2，起病年龄(7.93±4.99)岁，基础治疗时间4个月~5年1个月；应用贝利尤单抗时年龄（9.41±5.74）岁，平均口服泼尼松剂量（15.64±7.14） mg/（kg·d）。以LN为主要靶器官损害的患儿8例，呼吸系统受累为主患儿3例；持续1年以上显著低补体血症为主患儿2例；中枢神经系统受累为主的患儿2例；并抗磷脂综合征2例；婴幼儿期早发型SLE 1例。其中1例LN患儿并神经精神性狼疮及双膝关节股骨头远端梗死、3例并腰椎压缩性骨折及髋关节梗死；研究对象中无消化系统受累病例。15例SLE患者在基线期及治疗4周、8周、12周、6个月及12个月的临床表现及系统受累情况分析结果显示：与基线期比较，治疗4周，临床症状显著改善的患儿比例分别是乏力（40.0%）、口腔溃疡（26.7%）、关节炎（20.0%）。治疗6个月，除1例早发型SLE病例外，余患儿均无发热、皮疹、脱发表现。肾脏受累为主的患儿，以持续性蛋白尿和/或血尿为主要表现，治疗后6个月尿检异常程度改善，但仍高于正常水平(表1)。
3
讨论SLE是一种复发性、慢性炎症性、自身免疫性疾病，病变可累及全身多个系统脏器，实验室检查各异。成年女性患病率最高，儿童期发病的SLE较少见，年发病率为0.3/10万～0.9/10万［4］。对于儿童SLE患者，足量、早期规律应用皮质类固醇、免疫抑制剂、抗疟药及非甾体抗炎药联合治疗［2，5-7］，是降低疾病活动度，改善预后的关键。关于发病机制目前研究证实，SLE患者BAFF升高，促进B淋巴细胞异常活化和分化的水平也升高。贝利尤单抗是一种人源性单克隆抗体，也是一种可溶性B淋巴细胞刺激因子的特异性抑制剂，通过阻止其与B淋巴细胞表面的受体结合，进而减少B淋巴细胞分化为产生自身抗体的浆细胞。2011年3月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于成人SLE，2019年4月被FDA批准用于5岁以上儿童［8-10］。2019年EULAR更新SLE管理指南将贝利尤单抗作为标准治疗应答不充分或因疾病仍存在活动而无法激素减量或频繁复发SLE患者的生物制剂方案。临床中主要用于治疗自身抗体阳性、轻、中度病情活动的SLE患者。本研究通过单中心、真实世界临床研究观察15例轻-中度疾病活动的难治性SLE患儿，且ANAs阳性、激素依赖性高，对比其应用贝利尤单抗治疗前后，临床症状及实验室指标变化和同期SLEDAI及PGA改善情况，分析药物疗效，并记录药物不良反应发生情况。本研究患儿中有8例患儿伴肾脏损害，其中5例患儿肾脏病理显示：Ⅲ~Ⅳ 型肾小球肾炎，在临床规律应用标准方案治疗后，仍存在不同程度低补体血症和/或尿检异常。实验室指标以补体C3/C4下降、24 h尿蛋白定量>500 mg、镜下红细胞5~10个为主要表现，应用贝利尤单抗治疗后，血清补体C3较基线期水平无明显改善；补体C4较基线期水平升高，24 h尿蛋白自治疗后12周起，与基线水平比较，改善率组间差异有统计学意义（第12周P=0.041，第6个月P=0.011，第12个月P=0.007）。通过对比治疗前后血清IgG水平及B淋巴细胞总数比例，上述改变差异无统计学意义。近年来SLE合并LN的治疗观念在发生改变，将“达标治疗”的理念，即以症状缓解或维持低疾病活动为治疗目的［11］，在合并靶器官损害的人群中预防疾病复发，同时维持尽可能低的激素用量，治疗方案也逐渐走向精准化。一项来自美国的Ⅲ期临床试验研究［12］评估了贝利尤单抗在SLE患者中的长期安全性和有效性。共有738例患者进入扩展研究，99.6%（735/738例）的患者接受了1剂或多剂贝利单抗。随着时间的推移，AE和SAE保持稳定或下降。69例（9.4%）患者出现AE，导致贝利单抗停药或退出研究。11例死亡（2例在治疗后随访期间），其中1例（心源性休克）被认为可能与贝利单抗有关。基线检查时（在第1次应用贝利单抗之前），系统性狼疮国际临床协作组和美国风湿病学学会（SLICC/ACR）损伤指数的平均得分为0.6，并保持稳定。在研究第8年，87.7%（57/65例）的患者SLICC/ACR损伤指数评分与基线检查时比较没有变化，表明器官损伤发生率较低。一项关于成人SLE应用贝利尤单抗治疗的系统性研究，综述了来自大型临床试验和少数病例报道的数据，提示贝利尤单抗可以在重症SLE患者靶器官损害的保护作用中发挥积极作用［13］。此外，一项在中国、日本和韩国开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照，Ⅲ期临床试验结果表明，随访52周，总计纳入677例SLE患者，应用贝利尤单抗治疗，观察SRI4、狼疮患者雌激素安全性国家评估体系-红斑狼疮疾病活动指数（SELENA-SLEDAI），结果显示52周贝利尤单抗治疗组SRI4显著高于安慰剂组；SRI4及SELENA-SLEDAI下降至少4分患者比例明显高于安慰剂组；泼尼松基线剂量>7.5 mg/d的患者中应用贝利尤单抗有助于激素减量。AE发生率两者相似［14］。PRINTO及儿童风湿病协作研究组进行了一项贝利尤单抗治疗儿童SLE的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。结果显示贝利尤单抗治疗组SRI4应答者数量较安慰剂组更高。PRINTO/ACR30/50达标率也较对照组更高。17.0%的贝利尤单抗组和35.0%的安慰剂组患者报道了SAE［6］。说明贝利尤单抗治疗儿童SLE的药代动力学和益处-风险分析与成人研究一致，推荐剂量为10 mg/kg，每4周静脉注射1次。虽然本研究在治疗儿童SLE方案上联合应用贝利尤单抗，其疗效及安全性得到较好结果，其优越性也逐渐被广泛认可［15］，但研究结果可能受单中心、小样本量、基线水平存在受累脏器差异等多因素的影响。因此，后期需要进行多中心、大样本量、长期随访临床队列研究以验证上述结论的科学性。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
点击“阅读原文”免费下载PDF全文