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作者：张交生1 马香2 唐兰芳3 田代印4 林立5 李延琪6 钱婧7 张文双8 李威9 卢根10 司利钢11 金萍12 朱亮13 吴柯叶14 邓继岿1 郑跃杰15 杨永弘15,16通信作者：郑跃杰，Email：yuejiez@sina.com；杨永弘，Email：yyh628628@sina.com作者单位：1深圳市儿童医院感染科，深圳 518038；2山东大学齐鲁儿童医院呼吸科，济南 250022；3浙江大学医学院附属儿童医院呼吸科，杭州 310005；4重庆医科大学附属儿童医院呼吸科，重庆 400015；5温州医科大学附属第二医院、育英儿童医院呼吸科，温州 325088；6西安市儿童医院呼吸科，西安 710002；7首都儿科研究所附属儿童医院呼吸科，北京 100020；8天津市儿童医院呼吸科，天津 300134；9吉林大学第一医院呼吸科，长春 130061；10广州市妇女儿童医疗中心呼吸科，广州 510620；11哈尔滨医科大学第一医院儿科，哈尔滨 150007；12深圳市宝安妇幼保健院儿童重症医学科，深圳 518133；13国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院感染科，北京 100045；14深圳市儿童医院心胸外科，深圳 518038；15深圳市儿童医院呼吸科，深圳 518038；16国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院，北京市儿科研究所微生物研究室，北京 100045本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(14):1074-1081.引用本文：张交生,马香,唐兰芳,等.2019年中国多中心住院儿童抗菌药物应用分析[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(14):1074-1081.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20211013-01218.
摘要
目的 采用世界卫生组织（WHO） AWaRe分类［可广泛使用类(Access)、谨慎使用类(Watch)、保留类(Reserve)、未推荐类（Not-recommended）］方法及经典的解剖学/治疗学/化学分类系统（ATC）分析2019年中国多中心儿童及新生儿抗菌药物应用监测网调查的中国儿童抗菌药物种类分布情况。方法 本研究采用横断面调查方法，在2019年9月至12月进行一次儿童抗菌药物应用的多中心横断面调查，在调查期限内选一天作为调查日，将所有住院患儿中使用抗菌药物者的信息通过基于网络的数据收集系统进行填报(https://garpec-31.mobilemd.cn/login.aspx?relogin=true)。共覆盖10个省市的13家医院。调查科室包括感染科、呼吸科、普外科、儿科重症监护病房、新生儿重症监护病房、新生儿科。根据AWaRe及ATC抗菌药物分类目录对临床应用的抗菌药物进行归类，描述儿童及新生儿抗菌药物应用种类的AWaRe及ATC分布。结果 共来自13家中心的2 644张抗菌药物处方纳入研究，用于儿童的抗菌药物处方数2 134张（80.71%），新生儿抗菌药物处方数为510张（19.29%）。总的抗菌药物处方中，可广泛使用类368张(13.92%),谨慎使用类 1 973张(74.62%),保留使用类 60张(2.27%)和未推荐类243张（9.19%）。排名前五的抗菌药物种类为第三代头孢菌素类1 056 个(39.94%)、大环内酯类492个（18.61%）、碳青霉烯类275个（10.40%）、青霉素含酶抑制剂类246个（9.30%）和第二代头孢菌素类136个（5.14%）。各中心的抗菌药物所占比例：可广泛使用类为0～30.00%，谨慎使用类为36.67%～97.20%，保留使用类为0～17.02%，未推荐类0～33.33%。用于儿童及新生儿肺炎的1 360张处方中，其中可广泛使用类152张(11.18%),谨慎使用类 1 051张(77.28%),保留使用类 37张(2.72%),未推荐类 120张(8.82%)。用于儿童肺炎的抗菌药物种类为第三代头孢菌素类522个（38.38%）、大环内酯类388个（28.53%）、青霉素含酶抑制剂141个（10.37%）、碳青霉烯类117个（8.6%）和青霉素类49个（3.60%）。结论 中国儿童及新生儿所应用的抗菌药物和用于儿童及新生儿肺炎的抗菌药物中以谨慎使用类、第三代头孢菌素、大环内酯类等广谱抗菌药物及易促进耐药的抗菌药物种类为主，存在广谱抗菌药物应用过度的可能。
关键词
抗菌药物；儿童；婴儿，新生；处方
儿童是抗菌药物应用最多的人群。近年研究发现，儿童及成人的细菌耐药仍很严重，如成人克雷伯菌属对美罗培南的耐药率从2005年的3.0%上升至2018年的25.0%，儿童肺炎克雷伯菌对美罗培南耐药率为20.6%［1-2］。而广谱抗菌药物的应用与耐药性产生密切相关。分析当前抗菌药物应用基线数据将为抗菌药物合理应用管理策略制订提供数据支持，使得管理策略更加精准。为了更加容易评价及管理，2017年世界卫生组织（WHO）基本药物目录将抗菌药物分为3类：可广泛使用类（Access）/谨慎使用类(Watch)/保留使用类（Reserve）,即AWaRe分类。可广泛使用类，如阿莫西林、氨苄西林等，作为儿童常见细菌感染的一线推荐药物；谨慎使用类，如第三代头孢菌素等抗菌药物，更容易引起耐药菌产生，建议用于特定的适应证；保留使用类，用于对常见抗菌药物耐药的特殊病原菌感染，为抗菌药物治疗的最后选择［3］。2019年及2021年对基本药物目录分类进行了修订［4-5］。作者既往曾对2016年中国多中心儿童抗菌药物应用监测网数据采用2017年版AWaRe分类标准进行了分析，发现谨慎使用类抗菌药物使用比例过高［6］。本研究对2019年采用多中心横断面调查方法调查的中国儿童及新生儿抗菌药物应用监测网的数据采用最新的2021年WHO分类目录以及解剖学/治疗学/化学分类系统（anatomical/therapeutic/chemical，ATC）进行分析，为抗菌药物合理应用的精细化管理提供基线数据。
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资料与方法本研究采用横断面调查方法，所有参与医院在2019年9月1日至12月31日这一调查期限内选取一天作为调查日，将所有住院患儿中使用抗菌药物者的信息通过基于网络的数据收集系统进行填报(https://garpec-31.mobilemd.cn/login.aspx?relogin=true)。本研究通过深圳市儿童医院医学伦理委员会批准［批准文号：深儿医伦审（科研）2018015号］，并征得受试者同意。调查科室包括：呼吸科、感染科、新生儿科、儿童重症监护病房、新生儿重症监护病房、普外科。调查内容包括应用抗菌药物患儿的一般信息、抗菌药物种类等。参加单位有深圳市儿童医院、首都医科大学附属北京儿童医院、重庆医科大学附属儿童医院、天津市儿童医院、西安市儿童医院、深圳市宝安妇幼保健院、山东大学齐鲁儿童医院、温州医科大学附属第二医院育婴儿童医院、浙江大学医学院附属儿童医院、广州市妇女儿童医疗中心、首都儿科研究所附属儿童医院、吉林大学第一医院儿科、哈尔滨医科大学第一医院儿科，共9家儿童专科医院、2家妇幼保健院及妇产医院和2家综合医院儿科。2021年根据WHO基本药物目录将抗菌药物分为4类：可广泛使用类，如阿米卡星、阿莫西林、阿莫西林克拉维酸、氨苄西林、氨苄西林舒巴坦、苄星青霉素、青霉素、头孢唑啉、头孢氨苄、克林霉素、庆大霉素、甲硝唑、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶等；谨慎使用类，如哌拉西林他唑巴坦、头孢克洛、头孢曲松、头孢噻肟、拉氧头孢、头孢吡肟、夫西地酸、美罗培南、亚胺培南、阿奇霉素、红霉素、万古霉素、替考拉宁、左氧氟沙星等；保留使用类，如头孢他啶阿维巴坦、黏菌素、利奈唑胺等；未推荐类，如头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林舒巴坦、头孢呋辛舒巴坦、头孢噻肟舒巴坦、阿莫西林/氯唑西林等［1］。分析中，不在上述分类中的抗菌药物归类至未分类。在数据整理过程中，去除抗真菌、抗结核、抗病毒药物，本次仅研究抗细菌药物。单个单位录入抗菌药物应用数据不足30例的不纳入统计分析。本研究根据AWaRe分类及ATC抗菌药物分类目录对临床应用的抗菌药物进行归类，描述儿童及新生儿抗菌药物应用种类的AWaRe和ATC分布。
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结果共13家医院参与调查，其中13家医院录入儿童数据，10家中心录入新生儿抗菌药物数据。2 644张抗菌药物处方纳入研究，用于儿童的抗菌药物处方数2 134张（80.71%），新生儿的抗菌药物处方数为510张（19.29%）。总的抗菌药物处方中，可广泛使用类368张(13.92%)，谨慎使用类1 973张(74.62%)，保留使用类60张(2.27%),未推荐类243张（9.19%）和未分类0张(0)。频数超过30的抗菌药物种类有第三代头孢菌素类1 056个(39.94%)，大环内酯类492个（18.61%）、碳青霉烯类275个（10.40%）、青霉素含酶抑制剂类246个（9.30%）、第二代头孢菌素类136个（5.14%）、青霉素类113个（4.27%）、糖肽类80个（3.03%）、咪唑类64个（2.42%）、噁唑烷酮类54个（2.04%）、第一代头孢菌素类52个（1.97%）和第四代头孢菌素32个（1.21%）。各中心的抗菌药物可广泛使用类/谨慎使用类/保留使用类/未分类分布见图1。其中可广泛使用类为0～30%，谨慎使用类为36.67%～97.20%，保留使用类为0～17.02%，未推荐类0～33.33%，未分类为0。各中心的抗菌药物ATC分布见图2。排名前三的抗菌药物种类各中心变化区间为：第三代头孢菌素类12.90～75.70%、大环内酯类 1.67%～41.94%、碳青霉烯类0～15.09%。用于儿童肺炎的1 360张处方中，其中可广泛使用类152张(11.18%),谨慎使用类1 051张(77.28%),保留使用类 37张(2.72%),未推荐类 120张(8.82%)，无未分类处方。用于儿童肺炎的抗菌药物种类为：第三代头孢菌素类522个（38.38%）、大环内酯类388个（28.53%）、青霉素含酶抑制剂类141个（10.37%）、碳青霉烯类117个（8.60%）、青霉素类49个（3.60%）、第二代头孢菌素38个（2.79%）、糖肽类34个（2.50%）、噁唑烷酮类34个（2.50%）。
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讨论目前细菌耐药形势仍然严峻，儿童尤其显著，这可能与抗菌药物过度使用密切相关。中国儿童细菌碳青霉烯类耐药的大肠埃希菌（CRE）平均为6.4%，新生儿期更高，达到8.8%［7］。Zhang等［8］对新生儿血流感染的系统综述研究发现，金黄色葡萄球菌中60.5%为甲氧西林耐药（MRSA），革兰阴性菌中，肺炎克雷伯菌中69.2%对头孢噻肟耐药，7.7%对美罗培南耐药，大肠埃希菌中52.8%对头孢噻肟耐药。全球及我国均存在过度使用抗菌药物的情况，儿童不合理抗菌药物使用普遍存在，抗菌药物应用管控任务艰巨。澳大利亚253个医疗机构的3 715个儿童参与研究发现，19.6%的抗菌药物处方是不合理的［9］。2009年至2011年欧洲的调查数据显示，在意大利碳青霉烯类及喹诺酮类抗菌药物被过度使用及滥用［10］。覆盖欧洲、非洲、亚洲、北美洲、南美洲、澳大利亚等41个国家，抗菌药物的使用率为36.7%，也发现广谱抗菌药物使用的比例过高［11］。拉脱维亚的研究发现，第三代头孢菌素被过度使用［12］。2016年我国多中心儿童抗菌药物调查中发现，我国儿童抗菌药物使用率为67.76%，联合使用率为25.9%，远超过欧洲、美国及澳大利亚等国［13］。在我国农村地区门诊儿童急性上呼吸道感染抗菌药物使用中，县一级医院使用率为34%，镇一级医院更是达到68%，与镇医院相比，县一级医疗机构广谱抗菌药物使用比例更高，达到82%［14］。2011年11月我国卫生健康委进行抗菌药物专项整治行动，效果显著。温州大学附属育英儿童医院对抗菌药物专项管理行动前后抗菌药物使用率及耐药菌检出的研究发现，通过抗菌药物专项管控，门诊抗菌药物使用率从55.2%降至23.1%，急诊抗菌药物使用率从75.6%降至35.1%，住院抗菌药物使用率76.0%降至50.3%［15］。目前国家卫生健康委抗菌药物监测及管控的2个主要指标为抗菌药物使用率及限定日剂量(defined daily dose,DDD)，但这2个指标均与抗菌药物种类无关，不能反映广谱抗菌药物使用的比例,而广谱抗菌药物的应用是导致细菌耐药的重要因素。掌握我国儿童抗菌药物应用的种类分布，是制订以后抗菌药物精准管理政策的重要数据支持。2016年中国多中心儿童及新生儿抗菌药物监测网调查项目中，中国儿童抗菌药物处方中，可广泛使用类仅占所有抗菌药物的18.13%，而WHO建议可广泛使用类的抗菌药物占比应达到60%以上。本研究中抗菌药物总体及各中心的分布特点仍然表现为可广泛使用类抗菌药物占比低，平均为13.92%，其中新生儿为21.18%，儿童为12.18%。与2016年的调查数据类似。一方面可能与我国儿童细菌耐药水平高于国外，窄谱抗菌药物使用率低，不能机械采用国际发达国家的平均指标来约束我国的抗菌药物应用。另一方面是可能与抗菌药物使用要求以及医师使用习惯有关。如属于可广泛使用类的庆大霉素在我国6岁以下被禁用，其实实际使用过程中，由于担心医患纠纷，在整个年龄段医师使用都非常谨慎，只在少数肺结核患儿使用，普通细菌感染几乎不使用，本研究中氨基糖苷类（阿米卡星）9个处方，占比0.34%，无庆大霉素处方。另外一个障碍是所有的青霉素类抗菌药物使用需要皮试，包括口服青霉素类抗菌药物，这也导致了青霉素类抗菌药物被选择的可能性大大降低。在未来应该开展青霉素皮试对于预防青霉素严重超敏反应的价值，评价青霉素皮试的必要性，尤其是口服青霉素类抗菌药物的安全性。本研究发现，谨慎使用类所占比例极高，为74.62%，其中新生儿为69.22%；儿童为75.91%。根据ATC分类，属于谨慎使用类的第三代头孢菌素（39.94%）及大环内酯类（18.61%）、碳青霉烯类275个（10.4%）占比为前三。在国外其他国家，也存在类似情况。2009年至2011年欧洲的调查数据显示，在意大利43.3%的下呼吸道感染患儿被给予第三代头孢菌素。第三代头孢菌素的过度使用一方面可能与青霉素类、氨基糖苷类抗菌药物在我国儿童使用受限，另一方面可能与医师的抗菌药物使用习惯也密切相关，2016年国家卫生计生委合理用药专家委员会儿童用药专业组对中国儿科医师调查发现，第三代头孢菌素被儿科医师认为是最紧缺的抗菌药物，本研究的数据证实这一点。本研究中参与调查的医院多为三级甲等专科儿童医院，病情重，当地医院治疗效果不佳的转诊患儿多，可能也是谨慎类抗菌药物应用比例高的原因。儿童肺炎是抗菌药物使用原因中占比大的一个病种，尤其是基层医院。社区获得性肺炎的指南提示<3个月的肺炎推荐大环内酯类抗菌药物，4个月~5岁推荐阿莫西林克拉维酸，5岁以上推荐阿莫西林克拉维酸联合大环内酯类，均未将第三代头孢菌素作为首选［16-17］。本研究发现，儿童肺炎抗菌药物应用中排在前二位的是第三代头孢菌素类403（35.92%）、大环内酯类378（33.69%），说明我国儿童肺炎抗菌药物应用未遵循儿童社区获得性肺炎指南。根据中国儿童全国抗菌药物耐药监测网发现，痰培养的最常见细菌为肺炎链球菌 (23.9%),流感嗜血杆菌(21.7%) 和卡他莫拉菌 (13.9%)［18］。属于可广泛使用类的阿莫西林克拉维酸钾对于引起中国儿童肺炎的绝大多数病原是有效的，第三代头孢菌素是不必要的。大环内酯类药物的过多使用可能与肺炎支原体肺炎诊断不规范有关。许多医师将肺炎支原体IgG或IgM作为肺炎支原体诊断及使用抗肺炎支原体药物的依据，甚至错误地将该指标作为呼吸道肺炎支原体是否清除的依据，盲目延长抗肺炎支原体疗程，这导致升高了大环内酯类抗菌药物应用比例。我国幅员辽阔，各地细菌耐药流行病学差异大，通过当地病原分布及耐药特征推荐适合当地的抗菌药物应用指南，同时开展抗菌药物专项培训，改变医师的固有观念，遵从指南进行规范抗菌药物应用，这将是未来抗菌药物管理的重点及着力点。碳青霉烯类抗菌药物使用比例可能过高，新生儿碳青霉烯类2.70%～31.86%，儿童碳青霉烯类0～16.54%。即使是在儿童肺炎这一非侵袭性感染中，比例也达到 8.02%。单纯地追求DDD可能也导致了超广谱抗菌药物的应用。国家卫生健康委目前对于特殊使用级，如美罗培南等的考核主要是是否进行了病原学送检以及开具该类抗菌药物时需要副主任医师以上医师开具，而这2个要求均不易限制该类超广谱抗菌药物的应用。由于DDD与抗菌药物种类无关，主要与使用剂量及疗程有关，导致部分医师为了更早控制症状而盲目选择广谱抗菌药物治疗，未来抗菌药物种类需要更精准的管理指标进行管控。碳青霉烯类抗菌药物的过度使用会导致常见革兰阴性菌耐碳青霉烯类比例升高以及一些更难治疗的条件致病菌的比例升高，如嗜麦芽窄食单胞菌。来自上海交通大学附属儿童医院调查显示，鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类耐药率逐年上升，至2018年美罗培南耐药率分别为96.0%和71.4%，嗜麦芽窄食单胞菌比例从2010年的2.8%升至2018年的9.5%［19］。各中心抗菌药物应用种类分布差别较大。同样是用于儿童肺炎的抗菌药物，10个中心用于儿童肺炎的抗菌药物分布中，可广泛使用类为0～22.86%，谨慎使用类为64.35%～96.15%。根据ATC分类，第三代头孢菌素类13.11%～69.23%、大环内酯类20.51%～57.89%、含酶抑制剂的青霉素类1.18%～25.00%、碳青霉烯类0～13.91%、噁唑烷酮类0～7.12%。说明不同医院即使是在针对同一病种时抗菌药物选择种类差别也很大，这可能与不同地区流行菌株的耐药率、接收的患儿构成、医师选择习惯关系密切以及未按规范指南进行有关。总之，本研究发现，我国儿童抗菌药物应用以第三代头孢菌素、碳青霉烯类等广谱抗菌药物以及大环内酯类药物为主，这可能与我国细菌耐药率高相关，另外本研究纳入的医院均为三级医院，尤其是三级甲等区域中心儿童专科医院危重患儿及转诊患儿多，导致了谨慎使用类等广谱抗菌药物使用比例高。但是降低广谱抗菌药物，尤其是特殊级抗菌药物使用比例的空间也是很大的，尤其是在儿童呼吸道感染这一使用抗菌药物最重要的疾病。根据细菌耐药流行病学结果，引起呼吸道感染的常见致病菌，如流感嗜血杆菌、肺炎链球菌对于阿莫西林克拉维酸等的耐药率低于30%，应该将阿莫西林克拉维酸等可广泛使用类抗菌药物作为首选药物。将来通过进行当地病原及耐药的流行病学精准分析，可提出当地的抗菌药物推荐指南，并加以培训，改变医师的固有观念，降低广谱抗菌药物的使用，进而降低耐药菌。各医院之间差别巨大，加强各医院间的抗菌药物应用及管理经验交流，可大大改变医师的抗菌药物应用行为。本研究持续采用简便易行的横断面调查方法增加了中国多中心抗菌药物应用调查的可能性，同时采用WHO抗菌药物基本药物目录分类及ATC分类清晰直观展示我国儿童抗菌药物应用的分布谱，可为抗菌药物精准管理提供数据支持。同时本研究采用的横断面调查方法局限性在于不能展示抗菌药物疗程、临床结局等因素，调查内容缺乏白细胞、C反应蛋白等炎症指标及病原学、影像学检查等内容，不能对抗菌药物使用合理性进行评价，在以后的研究中采用前瞻性队列研究增加病原学及疾病严重程度等影响抗菌药物应用的因素进行一同分析，更好阐释目前抗菌药物应用的合理性。中国多中心儿童及新生儿抗菌药物应用监测协作组成员名单：深圳市儿童医院 （张交生、邓继岿、张楠）；山东大学齐鲁儿童医院（马香、孙静、刘艳芹）；浙江大学医学院附属儿童医院（唐兰芳）；重庆医科大学附属儿童医院（田代印、刘恩梅、张晨）；温州医科大学附属第二医院、育英儿童医院 (林立、李昌崇、杨锦红)；西安市儿童医院（李延琪、王维）；首都儿科研究所附属儿童医院（钱婧、朱春梅、周林）；天津市儿童医院（张文双、张莹、马翠安）；吉林大学第一医院（李威、李春艳、宋丽君）；广州市妇女儿童医疗中心（卢根、樊慧峰）；哈尔滨医科大学第一医院（司利钢、王亚君、杨斯博）；深圳市宝安妇幼保健院 （金萍、吴丽娟、刘小月）；首都医科大学附属北京儿童医院（朱亮、刘钢、刘琳琳）
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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