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作者：代丽芳1 丁昌红1 方铁2 谢自行2 刘婷红2 张炜华1 王晓慧1 任晓暾1 刘明1 田小娟1 吴沪生1 方方1通信作者：丁昌红，Email：13641290689@163.com作者单位：1国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院神经内科，北京 100045；2国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院功能神经外科，北京 100045本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(15):1146-1150.引用本文：代丽芳,丁昌红,方铁,等.KMT2B基因变异致儿童肌张力障碍28型11例临床与遗传学分析[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(15):1146-1150.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210825-01029.
摘要
目的 总结KMT2B基因变异致肌张力障碍28型（DYT28）患儿的临床资料，以提高临床医师对该病的认识。方法 回顾性总结分析2018年3月至2021年1月首都医科大学附属北京儿童医院神经内科确诊的11例KMT2B基因变异致DYT28患儿的临床表现、治疗及基因变异谱，并随访。结果 11例患儿中，男8例，女3例;起病年龄1个月～6岁。11例患儿均隐匿起病，表现为肌张力障碍症状，8例为全身型，3例为多灶型；7例以单/双侧下肢足尖行走起病，4例以构音障碍、饮水呛咳或干呕起病。随病情进展，11例均有咽喉肌受累，10例双下肢受累，8例双上肢受累。6例合并其他运动障碍症状。10例伴不同程度身材矮小、小头畸形、小下颌、骨骼畸形、智力障碍、内分泌异常和睡眠障碍。仅1例头颅磁共振成像异常。共发现KMT2B基因变异11个（移码变异8个、整码变异1个、错义变异2个），其中4个为未见报道的新变异。对全部患儿进行随访，随访年龄1岁7个月～17岁9个月，1例未治疗，3例药物治疗运动症状轻度改善，1例药物治疗尿便障碍症状消失，6例药物治疗无效，其中5例行脑深部电刺激术治疗，肌张力障碍症状均有明显改善，2例尿便障碍患儿术后尿便控制良好。患儿Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍运动评分量表运动评分改善率为55.8%～90.7%，功能评分改善率为14.8%～69.6%。结论 KMT2B基因变异致DYT28是儿童早发遗传性肌张力障碍的常见类型，肌张力障碍症状由局灶型逐渐进展至全身型，以下肢和咽喉肌受累为著，需关注尿、便障碍症状。肌张力障碍症状轻微患儿药物治疗有效，症状严重者药物治疗疗效不佳，需予脑深部电刺激术治疗，可显著改善肌张力障碍症状。
关键词
肌张力障碍28型；KMT2B基因；基因变异；脑深部电刺激
肌张力障碍28型（DYT28，OMIM 617284）是编码修饰组蛋白H3K4甲基化的赖氨酸特异性组蛋白甲基转移酶2B的KMT2B基因变异导致的早发进行性肌张力障碍，是一种常染色体显性遗传病，2016年被首次报道［1］。主要表现为以局灶性肌张力障碍起病，逐渐蔓延至全身，口下颌、咽喉和颈部症状突出，严重者完全丧失运动功能。药物治疗疗效不能维持或无效，脑深部电刺激术（DBS）治疗可明显改善肌张力障碍症状［2］。目前对于该疾病的临床表型及基因变异谱还有待进一步认识，本研究对11例KMT2B变异致DYT28患儿临床和遗传学特征进行分析总结，旨在帮助儿临床医师认识此类疾病，进一步改善患儿生活质量。
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资料与方法1.1 研究对象 回顾性研究。收集首都医科大学附属北京儿童医院神经内科于2018年3月至2021年1月确诊的11例KMT2B基因变异DYT28患儿资料，分析其临床特点和基因检查结果。本研究通过医院医学伦理委员会批准（批准文号：2019-k-219），患儿监护人均知情同意并签署知情同意书。1.2 方法 1.2.1 资料收集 收集患儿临床资料，包括性别、年龄、出生日期、起病年龄、首发症状、主要症状、出生史、家族史、辅助检查及治疗，总结其特征，并随访。1.2.2 肌张力及临床效果评估 应用Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评分量表（BFMDRS）运动评分量表和功能评分量表，评估肌张力障碍症状严重程度和手术疗效。1.2.3 基因检测 采用家系全外显子组测序及Sanger一代测序技术对临床诊断遗传性肌张力障碍患儿外周血白细胞基因组DNA进行测序，筛选出KMT2B基因变异且临床表现符合DYT28型表现的患儿，验证及分析父母来源，并依据Polyphen 2、SIFT、Mutation Taster软件预测和美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）发布的《序列变异解读标准和指南》［3］进行致病性评估。1.3 统计学处理 描述性分析。计数资料以例表示。
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结果2.1 一般资料 11例患儿中，男8例，女3例，均为足月生产，出生体质量2.4～3.4 kg，出生后无窒息，新生儿期均体健。起病前运动发育落后4例，智力发育落后2例。2例家族史阳性。起病年龄1个月～6岁，中位起病年龄2岁6个月，均为无诱因隐匿起病。2.2 临床症状 2.2.1 肌张力障碍分型 11例患儿中，8例全身型，3例多灶型。2.2.2 首发症状 7例以单/双下肢足尖行走起病，4例以构音障碍、饮水呛咳或干呕起病。2.2.3 病情进展 肌张力障碍受累部位：咽喉11例，表现为吐词不清、语音低或说话停顿、饮水呛咳、吞咽困难或干呕；双下肢10例，表现为足尖行走或扭转痉挛；完全丧失行走及发音能力3例；双上肢8例，表现为扭转痉挛或书写困难；躯干8例，表现为行走时躯干向一侧倾斜或前屈后凸；颈部6例，表现为斜颈；舌3例，表现为伸舌困难；面肌5例，表现为表情减少；口下颌4例，表现为咀嚼和张口困难；眼睑3例，表现为眼睑痉挛；尿、便障碍3例，表现为排尿排便困难或不能自控。起病后2年～14年2个月（中位数5年）病情明显加重。9例BFMDRS运动评分9.0～81.5分，中位数29.0分；BFMDRS功能评分6.0～29.0分，中位数12.0分。例5和例11因年龄小无法评分。2.2.4 其他运动障碍症状 肌阵挛-肌张力障碍3例、震颤2例、肌张力障碍持续状态1例。2.2.5 非运动症状 身材矮小5例、小头畸形7例、小下颌4例、骨骼畸形9例（马蹄内翻足6例、脊柱侧弯4例、手指弯曲1例）、轻中度智力障碍2例、热性惊厥3例、睡眠障碍3例、内分泌系统发育异常5例（3例骨龄发育提前、2例月经初潮提前、1例甲状腺功能减低）。2.2.6 病程特点 症状进行性加重，部分有波动性，其中3例晨轻暮重，3例感染加重，1例雨雪天气加重（表1）。
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讨论DYT28是KMT2B基因变异或其所在的Chr19q13.12片段微缺失导致的一种常染色体显性遗传病，外显率约为96.4%。目前认为DYT28约占儿童遗传性肌张力障碍的21.5%，是儿童早发遗传性肌张力障碍最常见的原因之一［1-2］。KMT2B基因广泛表达于人脑，其中小脑表达量最高［7］。KMT2B蛋白是组蛋白H3K4甲基化的重要表观遗传学修饰因子，对基因转录起激活作用，对于机体神经系统发育和稳定正常的生理功能必不可少，具体致病机制未明［8］。2016年至今全球共报道约150例（中国20例，其中7例为本课题组报道）［1-5,7-14］，男女患病比例约为1.0∶1.4，平均起病年龄为5岁（0.2～43.0岁），83.6%的患者以下肢肌张力障碍起病，16.4%以咽喉肌张力障碍（构音障碍或吞咽困难）起病，症状进行性加重，逐渐蔓延至全身，严重时可出现肌张力障碍持续状态。本组患儿最小起病年龄为1个月，为目前报道起病年龄最小患儿，该患儿在疾病早期仅表现为饮水呛咳和语言发育迟缓，而无明显肢体肌张力障碍表现，临床工作中发现智力运动发育落后的小婴幼儿，若合并咽喉肌张力障碍症状及生长迟缓、小头畸形或内分泌系统异常，需注意筛查KMT2B基因变异。本组患儿均为局灶性肌张力障碍起病，7例以下肢足尖行走起病，4例以咽喉肌张力障碍起病，随病程进展8例发展为全身型，3例为多灶型。肌张力障碍受累部位主要为咽喉、下肢、上肢、躯干及颈部，符合DYT28常见受累部位，但受累部位演变过程无明显规律。本组中有3例患儿存在排尿排便困难或不能自控，情绪紧张时加重，提示可能由膀胱和肛门括约肌受累所致，提示肌张力障碍患儿需关注尿便情况。文献报道约11.6% 的DYT28患者出现肌张力障碍持续状态，部分合并其他运动障碍如肌阵挛-肌张力障碍、震颤等［2,14］。本组3例合并肌阵挛-肌张力障碍，2例合并震颤。1例在天气寒冷或感染后出现肌张力障碍持续状态患儿予DBS治疗后未再出现肌张力障碍持续状态发作，对于DYT28患者需警惕肌张力障碍持续状态的发生，加强早识别、早处理，药物疗效不佳时尽早予DBS治疗，以防持续状态所致呼吸衰竭或多脏器功能损害,危及生命。DYT28是一类复杂型肌张力障碍，约92.5%伴神经、精神或其他系统发育异常，其中小头畸形和智力残疾被认为是核心伴随症状。部分可有宫内发育迟缓和新生儿期喂养困难［2］。其临床表型具有明显异质性。本组11例患儿均有肌张力障碍症状，2例家族史阳性患儿的KMT2B基因变异均遗传自仅有身材矮小和轻中度智力障碍，而无肌张力障碍的母亲。Cif等［2］报道的一组DYT28病例中，9/53例（17%）仅表现为智力障碍、身材矮小或小头畸形，而无肌张力障碍表型。本组中身材矮小、小头畸形、小下颌、马蹄内翻足、脊柱侧弯、智力障碍、热性惊厥和骨龄发育提前为主要非运动伴随症状。3例入睡困难，考虑可能由于患儿肌张力障碍导致姿势异常、难以平躺而入睡困难，或体液中睡眠调节相关神经递质分泌异常可能，文献报道DYT28患者曾检测脑脊液中神经递质水平，未发现特异性异常［15］，有待于进一步深入研究寻找新的神经调节递质。DYT28患者头颅MRI多无结构异常，约56.2%可能出现苍白球在T2加权像或弥散像呈对称性略低信号，以苍白球外侧为著，随着年龄的增长异常信号减弱，个别患者表现为脑白质非特异性异常信号［2,16］。本组中10例头颅MRI正常，1例双侧脑室旁、额顶叶脑白质斑点样、斑片样异常信号，未见文献报道的苍白球异常信号。目前，文献报道的150例患者中共发现KMT2B基因所在19号染色体区域片段微缺失或KMT2B基因变异138个［1-5,7-14］，新生变异占88%，遗传性变异占12%。其中染色体微缺失18个，移码变异82个，错义变异38个，以移码变异为主，未发现热点突变。文献报道KMT2B基因变异位点多根据软件预测或ACMG指南进行致病性判读，缺乏相关功能实验研究，仅Meyer等［7］在1例chr.19:35,197,252-38,140,100微缺失和3例KMT2B基因变异患者皮肤成纤维细胞中检测到THAP1和TOR1A基因mRNA转录水平下降，认为KMT2B基因变异可能通过下调TOR1A和THAP1基因转录水平而引起肌张力障碍症状的产生。既往文献认为，染色体微缺失或移码变异患者较错义变异患者起病年龄更早，症状更重［1-2］。本组中2例错义变异患儿症状均较严重，均在7岁时症状明显加重，丧失行走能力，其中1例反复肌张力障碍持续状态发作，2例均予DBS治疗后肌张力障碍症状明显缓解。1例移码变异患儿截至随访病程已15年9个月，但肌张力障碍症状轻微，生活可自理，虽不能除外种族差异所致，但本组病例数较少，尚不能较好地反映中国患儿的基因型表型关系，需进一步积累病例随访观察。例2患儿母亲已通过产前羊水穿刺检测胎儿基因变异，排除KMT2B先证者变异位点，生育一个健康男童。DYT28型需注意与儿童期起病的遗传性肌张力障碍DYT5a和DYT5b鉴别［2,5,8］，致病基因分别为GCH1基因和TH基因，临床表型多样，可表现为单纯型、复合型或复杂型肌张力障碍，多为下肢肌张力障碍起病，症状昼夜波动明显，左旋多巴疗效显著，应避免予DBS治疗。另外需注意与脑性瘫痪鉴别，尤其高胆红素血症、严重缺氧等导致的基底核损害的患儿，围生期病史询问及头颅MRI显示基底核萎缩、软化、坏死表现有助于鉴别。文献报道DYT28对药物治疗疗效欠佳［2］，左旋多巴、苯海索、巴氯氛或肉毒素治疗可轻微改善部分患者肌张力障碍症状。DBS治疗可显著改善肌张力障碍症状。目前文献报道,DYT28患者行苍白球内侧面核脑深部电刺激术（GPI-DBS）（53例）或丘脑底核脑深部电刺激术（STN-DBS）治疗（1例）［2,13］，所有患者术后肌张力障碍症状均得到明显改善，术后2～22年，BFMDRS运动评分改善率为31%～44%，BFMDRS功能评分改善率为29%～31%。本组4例药物治疗有效患儿，肌张力障碍症状相对较轻，未明显影响生活质量，目前药物疗程 3个月～1年5个月，症状持续改善无波动，需继续随访观察长期疗效。5例肌张力障碍症状严重患儿行DBS治疗，术后1年肌张力障碍症状达到最大程度改善，其中尿便障碍改善最早，其次为吞咽、躯干和上肢，下肢及言语构音改善较缓慢，提示DBS疗效至少需观察1年以上，随着刺激时间延长，肌张力障碍症状可能出现波动，需根据症状波动酌情调整刺激参数。因此，肌张力障碍症状轻微患儿首选口服药物治疗，药物疗效不佳且肌张力障碍症状严重患儿推荐DBS治疗。本研究为目前国内最大样本量KMT2B基因变异致DYT28报道，丰富了该病的临床表型和基因变异谱，并为患儿的精准治疗提供依据，以及患儿家庭生育下一胎健康儿童提供遗传咨询，本研究报道的KMT2B基因新变异位点尚需进一步行功能研究验证探索DYT28致病机制。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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