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作者：邝苏慧 葛明 杨伟 汪俊令 蔡英杰 彭小娇通信作者：葛明，Email:geming88@126.com作者单位：国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院神经外科，北京 100045本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(16):1240-1244.引用本文：邝苏慧,葛明,杨伟,等.儿童颅内室管膜瘤临床特点及预后因素分析[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(16):1240-1244.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210916-01124.
摘要
目的 探讨儿童颅内室管膜瘤的临床特点、诊疗分析及其预后影响因素。方法 回顾性分析2012年1月至2020年12月首都医科大学附属北京儿童医院神经外科收治的32例儿童颅内室管膜瘤患儿的临床资料。男23例，女9例；诊断中位年龄为4.5岁（0.7～10.0岁）。其中<3岁者12例（37.5%），≥３岁者20例（62.5%）。肿瘤位于幕上14例，幕下18例。患儿均行肿瘤切除术，术后放疗18例，术后化疗20例，未行放疗及化疗4例。采用Kaplan-Meier法绘制颅内室管膜瘤患儿的生存曲线；采用Log-rank检验单一变量差异是否有统计学意义。结果 32例患儿中，30例为全切除，2例为未全切除。平均随访时间为24个月（1～62个月），至随访截止存活26例，死亡6例。1年生存率为88%，3年为生存率为78%。单因素结果分析提示肿瘤部位（OR=1.5,95%CI:1.082~2.079,P=0.040）对于术后生存时间差异有统计学意义，是否进行化疗（OR=0.5,95%CI:0.125~1.999,P=0.034）对于年龄<3岁患儿术后生存时间差异有统计学意义。结论 颅内室管膜瘤患儿病变位于幕下者多于幕上，肿瘤部位为影响室管膜瘤患儿术后生存的重要因素，对于年龄<3岁室管膜瘤患儿术后进行化疗预后更佳，但并不能改变其疾病发展进程。
关键词
室管膜瘤；儿童；临床特点；诊断；治疗；预后
颅内室管膜瘤是来源于脑室室管膜细胞的神经上皮恶性肿瘤，约占整个中枢神经系统肿瘤的1.8%［1］,多见于后颅窝。治疗方式主要以手术切除为主，辅以放疗及化疗的综合治疗，预后较差。对于室管膜瘤患儿预后相关影响因素的认识存在争议，本研究通过回顾性分析2012年1月至2020年12月首都医科大学附属北京儿童医院神经外科收治的32例颅内室管膜瘤患儿的临床资料，探讨本病临床特点、治疗及预后情况，以提高对室管膜瘤的认识，为临床诊疗提供参考。
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资料与方法1.1 一般资料 本研究为回顾性分析。2012年1月1日至2020年12月1日首都医科大学附属北京儿童医院神经外科收治32例室管膜瘤患儿。其中男23例，女9例；诊断中位年龄为4.5岁（0.7~10.0岁）。其中<3岁者12例（37.5%），≥3岁者20例（62.5%）。幕上肿瘤患儿多表现为头痛，肢体无力。幕下肿瘤患儿主要临床表现为头痛、呕吐。患儿均行肿瘤切除术，术前均行症状及体征检查、影像学检查，术后均经病理学证实。本研究通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会批准［批准文号：(2021)-E-020-R］。患儿监护人均知情同意，并签署手术知情同意书。1.2 影像学资料 32例患儿术前均行头颅CT平扫或头颅磁共振成像（MRI）（平扫及增强）（图1），以明确肿瘤性质、部位、大小、形状、肿瘤是否破裂以及是否伴有脑室扩张。肿瘤位于幕上14例（43.8%），幕下18例（56.2%）。合并梗阻性脑积水16例（50.0%）。术后均行头颅CT评估肿瘤切除情况（全切除为术中显微镜下切除至肿瘤水肿带或假包膜+术后由2名高级职称神经外科或影像科医师评估影像学上无肿瘤残留）及脑室扩张变化情况。
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结果2.1 临床特点 32例室管膜瘤患儿的中位就诊年龄为4.5岁（0.7～10.0岁）。其中19例出现颅内压增高症状（呕吐和头痛），同时伴步态不稳7例。局部运动功能障碍7例，视力障碍3例，癫痫症状4例。2.2 病理学结果 本研究中，间变型室管膜瘤30例，其中包含RELA融合基因阳性间变型室管膜瘤6例。Ⅱ 级室管膜瘤2例。Ki-67<20% 11例,Ki-67≥20% 21例。2.3 生存分析结果 平均随访时间24个月（1~62个月），至随访截止时，存活26例，死亡6例均为肿瘤发生于幕下患儿。32例患儿的1年生存率为 88%（23/26例），3年生存率为78%（18/23例）。2年无事件生存率为 65%（17/26例），3年无事件生存率为50%（11/22例）。单因素分析：年龄、性别、放疗、WHO病理分级、Ki-67指数及肿瘤切除程度对于患儿术后生存时间差异均无统计学意义（均 P>0.05)，肿瘤部位（OR=1.5,95%CI:1.082~2.079,P=0.040)对于术后生存时间差异有统计学意义；是否进行化疗（OR=0.5,95%CI:0.125~1.999,P=0.034）对于年龄<3岁患儿术后生存时间差异有统计学意义;是否进行化疗对于无事件生存时间差异无统计学意义（P>0.05）（表1、2,图2~6）。
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讨论室管膜瘤发病高峰在儿童早期，男女比例约为2∶1［2-4］。5年总生存（OS）率为50%～81%，10年OS率约为64%［5-6］，本研究由于病例数及随访时间限制，1年生存率为 88%，3年生存率为78%。由于室管膜瘤和间变型室管膜瘤肿瘤异质性所致恶性分级程度不一致，不能为室管膜瘤患儿风险分层提供充分的依据［3,6-8］，需进行多种因素分析。幕上肿瘤多表现为头疼，局部运动功能障碍，视力障碍及癫痫；后颅窝多表现为头痛、呕吐等颅高压症状，其临床表现较为多样化，而影像学表现易与髓母细胞瘤混淆［9-10］，随着瘤体增大，脑积水情况加重所致颅高压症状成为患儿常见就诊原因［11］。目前室管膜瘤的标准治疗为尽可能全切后进行放疗，化疗对治疗室管膜瘤是否存在影响仍具有争议［3,6］。手术是进行辅助放化疗的基础，室管膜瘤多为原位复发，局部病灶控制对于疾病本身是重要的，Cage等［12］系统性回顾182例室管膜瘤患儿预后，结果表明完整切除肿瘤患儿总体生存期较未全切除患儿延长。本研究30例为肿瘤全切，2例未全切除，考虑选择偏倚且病例数较少会影响其准确性，并未得出与文献报道一致的结论。除去小年龄患儿，目前放疗在室管膜瘤治疗中逐步标准化，Venkatramani等［13］通过入组19例室管膜瘤患儿进行随访分析发现，完整切除室管膜瘤术后进行放疗患儿可达67%～93%的OS率和51%～82%的无进展生存率。Merchant等［14］的大样本研究也表明，患儿术后立即接受放疗可延长患儿的无进展生存期。但放射治疗可损害儿童颅内肿瘤存活患儿的健康相关生活质量（HRQoL），质子放射治疗（PBRT）可减轻这种影响［15］。较新的放射治疗方法有望通过提高靶区密度和降低毒性照射量来减少临床不良反应［16-17］。本研究对术后进行放疗患儿进行分析，Kaplan-Meier曲线显示进行放疗患儿术后15个月后的生存曲线优于未行放疗患儿，且较为平稳，前者生存结果似乎更为有利，在此数据中进一步分析放疗+化疗患儿、单独放疗与单独化疗患儿术后生存时间，放疗+化疗患儿术后生存曲线优于其他2组，但差异无统计学意义（P>0.05）。虽然放疗目前得到临床认可，本研究中却未发现其相关确切疗效，可能与样本量较少和随访时间限制有关，但也提示术后放疗可能对于儿童室管膜瘤的疗效欠佳，应探索新的治疗方式。化疗对于室管膜瘤治疗的作用仍存在争议，多用于不能进行放疗的小年龄患儿的替代治疗，有研究表明化疗能提高小年龄患儿的预后［18-19］。英国癌症白血病小组对患有室管膜瘤的年幼儿童进行了一项术后接受化疗预后分析的研究，该研究显示非转移性疾病导致的5年OS率为63.4%［20］。也有部分研究表明室管膜瘤术后化疗患儿存在较低OS率及无进展生存率［14,21］。考虑到放疗对于<3岁患儿生长发育及神经功能损害，临床上并不主张，遂选择3岁作为界值点，在年龄<3岁患儿中，采用化疗室管膜瘤患儿总体生存期高于未进行化疗的患儿（P<0.05），无事件生存时间差异无统计学意义（P>0.05），提示在<3岁不能进行放疗患儿中，化疗可能在治疗中起一定作用，但并不能改变其疾病发展进程。但无事件生存时间曲线存在交叉部分，提示结果可能受其他因素影响，受到独立因素检验条件限制，未能进行检验，今后需扩大样本进一步验证。颅内室管膜瘤所致症状和体征与肿瘤位置有相关性，肿瘤位置也是多项预后相关研究的主要观察因素。国外多数研究报道认为成人幕上室管膜瘤预后差于幕下，而儿童室管膜瘤多与成人相反［10,18］。一项入组<10岁患儿治疗结果的前瞻性研究表明，幕上室管膜瘤患儿3年无事件生存率为（86±13）%，OS率为100%，均明显优于幕下室管膜瘤［13］。本研究随访至截点幕上室管膜瘤患儿均存活，幕下出现6例死亡。统计结果显示幕上患儿总体生存期高于幕下室管膜瘤患儿（P<0.05），且两者之间生存曲线无交叉，受其他因素影响小，提示肿瘤发生于幕下患儿发生死亡可能性高于幕上，预后较差。此结果出现可能为幕下室管膜瘤多发生于第四脑室，其周围存在着重要的血管、神经等结构，切除肿瘤时需要考虑到瘤体可能与周围组织重要结构黏连、被包绕等因素，可能无法达到真正意义上的完整切除，易导致复发，提示针对幕下室管膜瘤诊疗策略应进一步研究以提高其治疗效果。目前对于Ki-67界定数值仍具有争议，卞艺颖等［22］回顾性分析表明，肿瘤病理检查Ki-67≥10%提示较差的预后，而王冠一等［9］所做研究显示Ki-67≥20%患儿预后相对差。本研究选择平均值进行研究，未发现统计学意义，可能原因为所选值仍存在某种程度上的误差影响其结果准确性。研究表明室管膜瘤的病理分级越高，越易发生肿瘤的种植转移和复发，预后越差［2-4］。卞艺颖等［22］的研究结果显示，肿瘤病理学分级对OS率和无事件生存率均无影响，本研究结果与之一致，考虑与本研究儿童颅内室管膜瘤多为间变型室管膜瘤（WHO Ⅲ 级），纳入低级别室管膜瘤样本数量限制，存在样本选择性偏倚有关。为探索有效的治疗方法，需展开分子生物学层面上的研究，幕上室管膜瘤存在2个高度特异融合基因C11orf95-RELA和YAP1-MAMLD1［2,5］，预后较差［2,23］。后颅窝室管膜瘤根据其 DNA-CpG 岛甲基化状态分为PF-EPN-A 和PF-EPN-B 两个亚型，前者预后差［2,24］，后者多发生于大龄儿童及成年人，预后较好［5,25］。由于进行分子分型样本量较少且数据不完整，并未进行统计学分析，需扩大样本量后进一步观察。综上所述，本研究有限的病例分析结果提示肿瘤部位可能是影响颅内室管膜瘤患儿总生存期的重要因素，且肿瘤位于幕下的患儿发生死亡可能性明显高于幕上。在年龄<3岁患儿中，进行化疗患儿总生存期优于未行化疗患儿，且差异有统计学意义。由于病例数及随访时间限制，其他因素对患儿预后的影响不显著，未能完全解释室管膜瘤的临床特点。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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