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作者：赵聪颖 花奕 张伟然 刘柳 盛国霞 徐璐 姜丽华 毛姗姗 江佩芳 高峰 袁哲锋通信作者：袁哲锋，Email：chyzf@zju.edu.cn作者单位：浙江大学医学院附属儿童医院神经内科，杭州 310052本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(16):1262-1264.引用本文：赵聪颖,花奕,张伟然,等.晚发型硫半胱氨酸尿症1例并文献复习[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(16):1262-1264.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220223-00190.
摘要
对2021年7月浙江大学医学院附属儿童医院神经内科收治的1例晚发型硫半胱氨酸尿症（ISOD）患儿的临床资料进行回顾性分析，并对既往已报道的15例晚发型ISOD病例进行复习。患儿，女，1岁起病，因“运动倒退伴精神差5 d”就诊，表现为锥体外系症状、运动发育倒退和癫痫发作；尿液亚硫酸盐增高；头颅磁共振成像(MRI)提示双侧苍白球和黑质病变；基因测序提示亚硫酸盐氧化酶（SUOX）基因c.650(exon5)G>A（p.Arg217Gln）纯合错义突变。16例晚发型ISOD中，发病和确诊的中位年龄分别为10.5个月和34.0个月。主要临床表现为肌张力降低（13例），癫痫发作（10例），运动失调（9例）及晶状体异位（6例）。常见头颅MRI特征依次为苍白球改变（11例）、大脑脚黑质病变（5例）及脑萎缩（4例）。14例晚发型ISOD尿亚硫酸盐试验呈阳性。9例存在SUOX基因错义突变。提示头颅MRI累及双侧苍白球、尿液中亚硫酸盐排出增加及SUOX基因错义突变是晚发型ISOD重要诊断线索。
关键词
亚硫酸盐氧化酶；苍白球；肌张力障碍；发育倒退；SUOX基因
硫半胱氨酸尿症（isolated sulfite oxidase deficiency,ISOD）是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢病，由亚硫酸盐氧化酶（SUOX）基因突变导致。SUOX基因位于12号染色体长臂13.2，编码亚硫酸盐氧化酶，参与细胞色素C的电子转运过程［1］，在含硫化物氨基酸代谢中负责将有毒的亚硫酸盐降解为无毒的硫酸盐。该酶缺乏导致亚硫酸盐积聚，进而致使神经元损伤［2］。ISOD可分为早发型和晚发型。早发型起病通常在婴儿早期，甚至在出生72 h内即死亡，常表现为难治性癫痫、肌张力障碍、偏瘫、晶状体异位及精神运动发育迟滞。晚发型较罕见，最常见的表现为肌张力障碍、癫痫及发育倒退。ISOD患者尿液中硫酸盐、亚硫酸盐、硫代硫酸盐及牛磺酸排出增加；血半胱氨酸及同型半胱氨酸降低［2］。目前国内文献仅有2例早发型ISOD报道［3-4］，尚未见晚发型报道。本研究报道2021年7月浙江大学医学院附属儿童医院神经内科收治的1例晚发型ISOD病例，并进行相关文献复习，以期对晚发型ISOD患儿的临床特点、代谢及基因突变等进行分析总结。本研究通过浙江大学医学院附属儿童医院医学伦理委员会批准［(伦)审编号：2022-IRB-025］，并获得患儿监护人知情同意。
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临床资料1.1 一般资料 回顾性分析。患儿，女，1岁，因“运动倒退伴精神差5 d”入院，表现为自主活动明显减少，不能独坐，嗜睡，食欲减退，病初伴发热。患儿系第3胎，第3产，足月顺产，Apgar评分9分，出生体质量3.55 kg。母乳喂养，发育迟缓，近期家长自觉有发育倒退。否认家族类似病史及其他遗传性疾病史。7.5岁哥哥及12.0岁姐姐均体健。入院查体：体温37.1 ℃，心率136次/min，呼吸34次/min，血压115/69 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa)；神志欠清，精神差，头围41 cm；前囟未闭合，1 cm×1 cm，平软；双侧瞳孔等大等圆，对光反应灵敏；心肺腹查体无特殊；神经系统：颈软，颅神经检查无特殊，肌张力减低，腱反射存在，双侧巴氏征阴性。住院初期有抽搐，表现为双眼凝视，尖叫，口角向一侧歪斜，四肢强直，每次数秒，间隔约0.5 min再发；后期未再抽搐，仅有反复肌张力增高。辅助检查：血清肌酸激酶轻度升高（672 U/L，正常范围39~308 U/L），血清尿酸正常，血同型半胱氨酸14.1 μmol/L（正常范围0~15 μmol/L），尿液亚硫酸盐试验阳性。头颅磁共振成像（MRI）示双侧苍白球、大脑脚黑质对称性异常信号，双侧侧脑室饱满，脑沟裂宽深（图1）。视频脑电图：后头部高幅δ活动增多，左侧后头部显著。入院后予咪达唑仑泵注，后改为口服硝西泮及巴氯芬片、盐酸苯海索片改善锥体外系症状，并采用鸡尾酒疗法：左卡尼汀、叶酸、辅酶Q10、维生素B族口服改善代谢，同时限制蛋氨酸、半胱氨酸和牛磺酸摄入，患儿锥体外系症状较前缓解，精神状态好转，后出院，随访中。
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讨论ISOD的发病机制尚未明确，Del Rizzo等［12］提出假设：脑细胞亚硫酸盐含量过高，抑制谷氨酸脱氢酶活性，造成谷氨酸积聚，从而导致神经元损伤［16］。另有学者认为亚硫酸盐的积聚造成线粒体能量代谢失衡［17］。此外还有报道推测，其能在激活N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受体中发挥作用［1］。与早发型比较，晚发型ISOD发病年龄较晚，死亡率较低，半数患儿发病前有诱发因素，临床症状较轻。90%以上的早发型患儿表现严重的脑萎缩或囊性白质改变［2］，晚发型病变主要在双侧苍白球及黑质，因病变部位接近，其临床表现与齿状核红核苍白球路易体萎缩症［18］有些类似。虽然16例患儿中大部分血同型半胱氨酸水平正常，但其水平下降有助于诊断ISOD。从基因层面分析，早发型ISOD多数为无义突变或框移突变，晚发型为错义突变，此差异可能导致晚发型患儿临床症状相对较轻。研究认为，限制蛋氨酸、半胱氨酸和牛磺酸摄入对晚发型ISOD患儿治疗有效［7,10,12-13］。但也有报道发现，本病患儿存在临床和神经影像学自发改善，并认为晚发型ISOD在某些情况下是一个单相性的临床过程［14］。本例患儿也限制了上述氨基酸的摄入，目前临床表现均较前改善。16例患儿总体预后较早发型好。综上，本例是国内文献首例报道的晚发型ISOD。当患儿出现急性发作运动失调的临床表现、尿液中亚硫酸盐水平增加、血同型半胱氨酸水平下降、神经影像学显示双侧苍白球病变等改变，均为本病重要的诊断线索，再结合基因检测，可尽早明确诊断。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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