【论著】DNM1基因变异相关发育性癫痫性脑病基因型及表型特点研究

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作者：牛雪阳1　陈娇阳2　程苗苗1　杨莹1　陈奕1　刘文玮1　谭全桢1　杨小玲1　张月华1通信作者：张月华，Email: zhangyhdr@126.com作者单位：1北京大学第一医院儿科，北京 100034;2首都医科大学附属北京儿童医院新生儿科，北京 100045本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(9):692-696.引用本文：牛雪阳,陈娇阳,程苗苗,等.DNM1基因变异相关发育性癫痫性脑病基因型及表型特点研究[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(9):692-696.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20211101-01292.
摘要
目的　总结DNM1基因变异相关发育性癫痫性脑病患儿的基因型及临床表型特点。方法　回顾性收集2017年6月至2021年10月北京大学第一医院儿科门诊就诊的15例DNM1基因变异相关癫痫患儿资料，分析其基因变异及临床特点。结果　15例患儿中，男8例，女7例；癫痫起病年龄为15 d~22月龄，中位起病年龄为8月龄。15例DNM1基因变异均为新生杂合变异，其中错义变异13例、移码变异1例、无义变异1例，8例变异位点为尚未报道的新变异。癫痫发作类型包括：痉挛发作15例、局灶性发作9例、不典型失神发作2例、强直发作2例。7例患儿有多种发作类型，9例首次发作为痉挛发作。15例均有发育落后，其中11例在出现癫痫发作前即有发育落后。脑电图背景节律减慢3例，发作间期显示高度失律13例；8例监测到临床发作，其中痉挛发作7例，强直发作1例。头颅磁共振检查示额颞区蛛网膜下腔增宽6例、大脑皮质萎缩2例、胼胝体发育不良3例。15例均诊断为发育性癫痫性脑病，其中13例符合婴儿痉挛症。末次随访年龄1~7岁，予多种抗癫痫药物联合治疗后，2例发作缓解，1例（同卵双胎之小）2岁时因重症肺炎死亡，12例仍有间断发作，其中1例由婴儿痉挛症转型为Lennox-Gastaut综合征。结论　DNM1基因变异相关发育性癫痫性脑病多在婴儿期起病，高峰起病年龄为8月龄。癫痫发作类型主要为痉挛发作和局灶性发作，发育落后可出现在癫痫发作之前。临床多表现为婴儿痉挛症，少数患儿可转型为Lennox-Gastaut综合征。
关键词
DNM1基因；发育性癫痫性脑病；婴儿痉挛症
DNM1基因定位于染色体9q34，编码动力蛋白-1，是一种三磷酸鸟苷（GTP）酶，只在神经元中表达，定位于突触前末端，参与网格蛋白介导的内吞作用和内吞囊泡分裂，在神经递质释放后参与突触囊泡内吞和膜循环［1-2］。DNM1基因包含5个结构域：结合和水解GTP的GTPase酶结构域、中间结构域、普列克底物蛋白同源结构域（PH）、GTP酶效应结构域和脯氨酸富集结构域。DNM1基因变异可导致发育性癫痫性脑病31型（DEE31）（OMIM：616346）。有少数病例报道DNM1基因变异还可导致婴儿痉挛症［3-4］。本研究收集北京大学第一医院儿科收治的DNM1基因变异相关发育性癫痫性脑病（DEEs）患儿资料，总结其临床表型及基因变异特点，并对患儿进行随访，以提高临床医师对本病的认识。
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资料与方法1.1　研究对象　回顾性收集2017年6月至2021年10月在北京大学第一医院儿科就诊的15例DNM1基因变异相关癫痫患儿资料。其中男8例，女7例；年龄1~7岁，中位年龄为2岁7个月。纳入本研究的DNM1基因变异患儿癫痫诊断按照2017年国际抗癫痫联盟（ILAE）发布的癫痫分类标准［5］。患儿均诊断为DNM1基因变异相关DEEs。本研究获得北京大学第一医院医学伦理委员会批准［批准文号：2012（453）］，患儿监护人均签署知情同意书。1.2　方法1.2.1　临床资料收集　收集患儿临床资料，包括姓名、性别、出生日期、起病年龄、临床表现、围生期情况、个人史、家族史、辅助检查结果［包括脑电图和头颅磁共振成像（MRI）］及治疗情况。1.2.2　DNM1基因变异检测方法　采用癫痫基因检测包或家系全外显子组测序的方法发现15例患儿均携带DNM1基因变异，进一步采用Sanger测序验证变异位点及明确变异来源。通过Human Splicing Finder (http://www.umd.be/HSF3/HSF.shtml)、Mutation Taster (http://www.mutationtaster.org/)和Polyphen-2 (http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/)对蛋白质结构破坏和疾病诱发可能性进行分析。根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南［6］对变异的致病性进行评估。1.2.3　随访　每间隔3个月对患儿进行一次门诊复诊或电话随访。
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结果2.1　DNM1基因变异检测结果　15例患儿涉及的12个DNM1基因变异位点中，83.3%（10/12个）位于 GTPase 酶结构域，仅2个变异位点位于中央结构域，其中8个变异位点尚未报道。15例患儿中，13例为错义变异、1例为移码变异（例11）、1例为无义变异，15例均为新生变异。8例未报道的新变异为p.G43A、p.Q148K、p.L187R、p.Asp243-Ile248del、p.L285R、p.N394T、p.R399*，其中2例为同卵双胎（例6、例7）携带相同变异（p.L285R），8例均为疑似致病性变异；7例变异已报道（p.S45R、p.P144L、p.A182D、p.R237W、p.S238I），其中3例携带相同变异（p.R237W），均为致病性变异。见表1、图1。2.2　临床特点2.2.1　基本情况　15例DNM1基因变异患儿中，男8例，女7例；癫痫起病年龄为15 d~21月龄，中位起病年龄为8月龄。2例女性患儿（例6、例7）为同卵双胎，癫痫起病年龄均为出生后15 d。2.2.2　癫痫发作类型　15例患儿均有痉挛发作，其中局灶性发作9例、不典型失神发作2例、强直发作2例。7例有多种发作类型，9例首次癫痫发作为痉挛发作。2.2.3　发育情况　15例均有全面发育落后，其中11例发育落后出现在癫痫发作之前（例1、例2、例3、例5、例8、例9、例10、例11、例13、例14和例15）。2.2.4　临床特征　头围小13例，双眼内斜视1例（例12），双足外翻1例（例14），肌张力低下2例（例4、例8），孤独症样表现2例（例2、例12）。2.2.5　脑电图表现　15例患儿均行至少4 h视频脑电图监测，其中背景节律慢3例。15例发作间期均监测到异常放电：高度失律13例，有暴发抑制趋势1例（例6）（图2），广泛性及多灶性癫痫样放电1例（例3），后头部为主多灶性放电1例（例10），3例有快波节律（例1、例11、例13）。8例监测到临床发作，其中痉挛发作7例，强直发作1例。末次随访脑电图年龄为1岁3个月~7岁，中位年龄2岁，10例有高度失律，2例为广泛性放电，3例为多灶性放电。2.2.6　MRI表现　15例患儿均行MRI检查，其中额颞区蛛网膜下腔增宽6例（例2、例6、例7、例11、例13和例14），大脑皮质发育不良2例（例2、例5）（图3），胼胝体发育不良3例（例2、例14和例15）。正常6例。2.2.7　癫痫综合征诊断　15例患儿均符合DEEs的临床特点，13例诊断为婴儿痉挛症，其中例2于1岁后出现痉挛发作，诊断为晚发型婴儿痉挛症。2.2.8　治疗及随访　末次随访年龄为1~7岁。15例均用2种及2种以上抗癫痫药物治疗。2例发作缓解，其中例9使用丙戊酸、托吡酯和氯巴占，已10个月无发作；例12使用丙戊酸和托吡酯，已1年无发作。例7于1岁11月龄因重症肺炎死亡。其余12例仍有间断发作，其中例1在2岁时出现不典型失神发作、肌阵挛发作和强直发作，发作间期脑电图可见广泛性棘波、棘慢波及多棘慢波，部分可见快波节律，由婴儿痉挛症转型为Lennox-Gastaut综合征（LGS）。3例（例2、例4、例13）予促皮质素（ACTH）后，痉挛发作控制2~3个月，随后复发，例5使用醋酸泼尼松后痉挛发作控制2个月，随后复发。
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讨论DEEs是一组罕见的神经发育障碍性疾病，其特征为婴儿期或儿童期开始的难治性癫痫发作和发育迟缓或倒退［7］。发育迟缓可能与癫痫无关，而癫痫发作及发作间期癫痫样放电可进一步加重认知和行为异常［8］。2014年，EuroEPINOMICS-RES协作组首次报道DNM1基因变异与DEEs相关，该研究报道5例DNM1基因变异患儿，5例均为婴儿痉挛症，4例转型为LGS，其中2例癫痫发作前即有明显的发育落后［9］。随着二代测序的临床应用，DNM1基因变异相关DEEs的报道逐渐增多，但国内文献报道尚少［4,10］。目前，已报道癫痫相关的DNM1基因变异共涉及23个变异位点，多为新生杂合变异，仅2个为纯合变异；85%（21/23个）的DNM1基因变异为错义变异，少数为移码变异、剪切位点变异及无义变异［4,10］。既往文献报道DNM1基因变异导致癫痫表型，其变异位点均位于GTPase酶结构域及中央结构域。Brereton等［11］报道2例DNM1基因变异位于PH结构域，这2例患儿均无癫痫发作，仅表现为轻中度智力发育落后和肌张力低下。本研究15例DNM1基因变异相关癫痫患儿中，86.7%（13/15例）为新生错义变异、1例为移码变异。15例患儿涉及的12个DNM1基因变异位点中，83.3%（10/12个）位于GTPase酶结构域，仅2个变异位点位于中央结构域，其中8个变异位点尚未报道。结合既往文献发现，DNM1基因变异多数位于GTPase酶结构域，少数位于中央结构域，变异位于这2个结构域的患儿均可表现为婴儿痉挛症表型。既往文献报道的DNM1基因变异相关癫痫患儿中，约1/4变异位点为p.R237W，本研究有3例该位点变异，可见DNM1基因变异热点为 p.R237W。DNM1基因变异相关癫痫多在1岁内起病。本研究患儿癫痫发作起病年龄为15 d~22月龄，中位起病年龄为8月龄。von Spiczak等［12］总结21例DNM1基因变异相关癫痫，中位起病年龄为7.6月龄，发作类型主要为痉挛发作。本研究15例患儿均有痉挛发作，少数患儿痉挛发作可于1岁后出现。其他发作类型包括局灶性发作、不典型失神发作及强直发作。86.7%（13/15例）患儿诊断为婴儿痉挛症，例1在2岁出现不典型失神发作、强直发作和肌阵挛发作，由婴儿痉挛症演变为LGS。von Spiczak等［12］总结的21例DNM1基因变异相关癫痫患儿中，痉挛发作占84%，全面强直阵挛发作（GTCS）占63%，典型或不典型失神发作、强直发作各占47%，局灶性发作占37%；26%的患儿有癫痫持续状态病史。部分患儿可由婴儿痉挛症转型为LGS。本研究中15例患儿均有中重度智力运动发育落后，部分患儿在癫痫发作前即有显著发育落后，符合DEEs的特点。DNM1基因变异还可导致其他神经系统异常，包括肌张力减退和运动障碍，本研究中2例患儿肌张力低。DNM1基因变异相关癫痫患儿脑电图背景活动减慢，发作间期脑电图多数可见多灶性放电，半数以上有高度失律，部分可见局灶性放电、阵发性快波节律［13］。本组患儿少数脑电图背景减慢。86.7%（13/15例）发作间期脑电图有高度失律。本研究结果表明，多数DNM1基因变异患儿发作间期脑电图可见高度失律，且高度失律存在时间较长，少数患儿可持续至3岁。DNM1基因变异可导致髓鞘发育不良或延迟、胼胝体发育不良，少数可有大脑皮质萎缩［14］。von Spiczak等［12］报道1例DNM1基因变异患儿2岁前即出现大脑皮质萎缩。本组中60%（9/15例）患儿头颅MRI异常，40%(6/15例)患儿头颅MRI可见额颞区蛛网膜下腔增宽，20%(3/15例)有胼胝体发育不良，2例患儿出现大脑皮质萎缩。本组仅2例患儿药物治疗后发作缓解，例9使用丙戊酸、托吡酯和氯巴占控制10个月无发作，例12使用丙戊酸和托吡酯控制1年无发作。其余86.7%（13/15例）患儿联合使用2种及2种以上抗癫痫药物治疗后仍有间断发作。可见DNM1基因变异相关癫痫多为药物难治性癫痫。von Spiczak等［12］随访4例16岁以上DNM1基因变异患儿，4例均为药物难治性癫痫，经多种抗癫痫药物治疗，癫痫发作仍持续存在，且均有严重的智力发育落后。本组患儿随访时间尚短，远期预后仍需长期随访。综上，DNM1基因变异的DEEs患儿多在婴儿期出现癫痫发作，癫痫发作类型主要为痉挛发作和局灶性发作。常有严重发育落后，发育落后可出现在癫痫发作前。以婴儿痉挛症表型最常见，少数可转型为LGS。少数患儿头颅MRI可见大脑皮质萎缩及胼胝体发育不良，多数患儿为药物难治性癫痫。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）

《中华实用儿科临床杂志》
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