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作者：石多美 唐雪梅通信作者：唐雪梅，Email:tangxuemei2008@163.com作者单位：重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地，儿童感染免疫重庆市重点实验室，重庆 400014本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(10):784-786.引用本文：石多美,唐雪梅.COL4A4基因突变相关薄基底膜肾病合并幼年特发性关节炎1例[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(10):784-786.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210224-00223.
摘要
对2017年11月在重庆医科大学附属儿童医院就诊的1例薄基底膜肾病合并幼年特发性关节炎患儿的临床资料进行回顾性分析。患儿，男，7岁11个月，临床表现为双手指间关节肿大、步态异常，完善相关检查确诊幼年特发性关节炎；住院期间行尿常规检查发现镜下血尿（隐血2+，红细胞71个/μL），未予特殊处理；出院长期随访，患儿关节症状反复且有持续镜下血尿。2019年2月完善基因检测提示COL4A4基因杂合突变［c.3479G>A（p.G1160E）］，肾活检提示薄基底膜肾病。检索到文献报道的1例类风湿关节炎患者，同时合并COL4A5基因杂合突变(c.1351 T>C,p.Cys451Arg)所致Alport综合征。考虑以上2例患者均为Ⅳ型胶原基因突变，且均表现为多关节受累和不同程度的肾脏损害，若排除偶然因素和药物影响，关节炎与某些肾脏病变可能在基因背景下存在共同致病环节，但具体机制需要进一步实验研究证实，希望为临床医师在相关疾病诊疗上提供新的思考方向。
关键词
幼年特发性关节炎；类风湿性关节炎；薄基底膜肾病；Alport综合征
家族性肾小球血尿是一种异质性疾病，包括薄基底膜肾病(thin basement membrane nephropathy，TBMN)和Alport综合征(Alport syndrome，AS)［1］。究其发病机制，是由于编码 Ⅳ 型胶原蛋白α3、α4、α5的COL4A3、COL4A4、COL4A5基因突变所致，也称为 Ⅳ 型胶原相关肾病［2］。TBMN是儿童和成人遗传性、持续性镜下血尿中最常见的原因，在人群中发病率至少为1%［3-4］。与该病相关的致病基因主要为COL4A3和COL4A4。目前普遍认为，COL4A3或COL4A4杂合突变导致常染色体显性遗传TBMN或AS，仅COL4A5基因突变导致X-连锁 AS［5-6］。幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis,JIA）是儿童时期最常见的慢性风湿病，以慢性滑膜炎为主要特征，伴有各组织、器官不同程度损害［7］，其发病机制尚不明确，可能与遗传、免疫紊乱、环境因素等相关。从表型上看，多关节型JIA（polyarticular JIA,pJIA）与类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）有较多相似之处，如均有关节肿痛、活动受限、畸形、晨僵、类风湿因子（rheumatoid factor,RF）阳性等［8］。JIA/RA 患者有时可合并肾脏损害，如尿常规异常或肾功能异常，过去认为是由于服用非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）和改善病情的抗风湿病药物引起。近些年来陆续有关于JIA或RA合并肾脏疾患的个案报道，但JIA合并TBMN的报道少见，二者之间是否存在联系尚不得而知。
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临床资料回顾性研究。患儿，男，7岁11个月，2017年11月曾因 “双手指间关节肿大4+个月，不能握拳2+个月，步态异常1+个月”就诊于重庆医科大学附属儿童医院，病变累及双侧近端指间关节、腕关节、骶髂关节、髋关节及左膝关节。查体：双手近端指间关节呈梭形肿大，伴活动受限及压痛，双腕关节及左膝关节稍肿胀，有跛行。血常规：白细胞（WBC）5.78×109/L、血小板（PLT）371×109/L、血红蛋白（Hb）114 g/L、C反应蛋白（CRP）<8 mg/L，红细胞沉降率（ESR）16 mm/1 h；自身抗体：抗核抗体、抗Sm抗体、抗SS-A抗体、抗Ro-5抗体、抗SS-B抗体、抗Jo-1抗体等均阴性；免疫I号：IgG 7.25 g/L、IgA 1.44 g/L、IgM 1.1 g/L、IgE 22 000 IU/L、C3 0.98 g/L、C4 0.19 g/L；风湿4项：抗环瓜氨酸肽抗体阴性、抗溶血性链球菌素O<25 000 IU/L、RF<20 IU/L；人类白细胞抗原B27（HLA-B27）、抗中性粒细胞胞质抗体均阴性，淋巴细胞分类、结核筛查未见异常，关节彩超提示关节腔少量积液（图1A、1B）；髋关节及骶髂关节磁共振成像（MRI）示双侧骶髂关节改变，双侧髋关节部分滑膜稍增厚、强化（图2A、2B）;骨骼X线片示双手诸骨骨质稀疏，双侧各近端指间关节、双腕及左膝关节周围软组织肿胀；血清25-羟基维生素D3 54.95 nmol/L，骨密度无异常；骨髓穿刺提示刺激性骨髓象；排除感染性关节炎、血液系统恶性疾病等最终诊断为pJIA（RF-）。住院期间，行尿常规发现镜下血尿（隐血2+，红细胞71个/μL），肾功能无异常。既往无肉眼血尿，无尿频、尿急、尿痛，无水肿、少尿，无头晕、头痛，无听力及视力下降，无发热、皮疹、面部红斑等表现。其父亲及奶奶均有常年不明原因血尿，奶奶既往有肾功能不全且肾活检结果提示局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS），弟弟尿隐血3+，否认家族中听力及视力障碍患者；住院期间患儿家属拒绝完善肾脏相关检查，后门诊规律随访尿常规1年余，尿红细胞（RBC）计数波动于13~241个/μL。
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讨论Ⅳ 型胶原网络是所有基底膜的结构基础，共有6个不同的基因编码 Ⅳ 型胶原蛋白链（α1-α6），通常以COL4A1-COL4A6表示。随着肾脏的发育，α3:α4:α5链成为出生后GBM的主要成分，更具交联性和抗降解性［9］。与肾小球结构相比，关节滑膜缺乏规则的基底膜，但正常的关节滑膜衬里层中的成纤维细胞样B型衬里细胞可在靠近关节腔的滑膜内层产生 Ⅳ 型胶原［10］。已经明确 Ⅳ 型胶原基因突变可导致相关肾脏病变，但 Ⅳ 胶原是否参与了关节炎的发病有待探究。有文献报道，在一些风湿病中发现了 Ⅳ 型胶原的自身抗体，这其中RA和系统性红斑狼疮分别占52%和60%，另有20%的JIA患者体内也发现了一种或几种［11］。另有研究表明RA患者滑膜衬里基质中的 Ⅳ 型胶原各型α链的表达较创伤所致轻度关节炎症组（对照组）明显减少或缺失，其中α3、α4几乎没有表达［10］， C4M是 Ⅳ 型胶原代谢的血清学标志物，而RA患者滑膜衬里层 Ⅳ 型胶原的减少是决定血清C4M水平的主要因素，Gudmann 等［12］发现RA患者血清C4M水平明显高于健康对照组，并与疾病活动度、关节损伤及影像学的进展密切相关。Rinaldi等［13］研究发现RA患者滑膜层 Ⅳ 型胶原减少，与滑膜层厚度及疾病炎症程度有关，行体外实验发现肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）对RA患者成纤维样细胞中 Ⅳ 型胶原基因表达有下调作用，且IL-1β的作用呈剂量依赖性，从而证实炎性细胞因子可能在RA发病过程中调节 Ⅳ 型胶原的合成［13］。综上，关节炎患者关节滑膜层存在 Ⅳ 型胶原表达缺失，且C4M水平的明显升高也进一步证实了关节炎患者可能存在 Ⅳ 型胶原减少；炎性细胞因子导致 Ⅳ 型胶原基因表达下调，提示 Ⅳ 型胶原基因缺失可能在关节炎发病中发挥一定作用。目前尚未见 Ⅳ 型胶原在JIA发病中的相关实验研究。Tang等［14］报道1例RA合并COL4A5基因突变所致Alport综合征的中年男性患者；病程中多关节受累，尿常规示血尿3+，尿蛋白0.101 g/ 24 h，RF+，抗瓜氨酸蛋白抗体>250 000 R/L；听力检测提示双耳感音神经性耳聋，眼底检查正常；完善肾活检示TBMN合并肾小管间质病变［GBM变薄(130~200 nm)，上皮足突节段性融合，未见致密物沉积，间质水肿及淋巴细胞浸润］；基因检测示：COL4A5 (c.1351T>C,p.Cys451Arg，半合子，错义突变)，最终确诊RA合并X连锁Alport综合征；治疗上予白芍总苷、来氟米特、氯沙坦口服，关节症状明显缓解，但镜下血尿持续存在；此患者与本中心患儿均为关节炎合并 Ⅳ 型胶原突变所致肾脏病变，若排除偶然因素，猜测以上2种疾病可能在基因层面存在共同致病环节。McGovern等［15］报道1例 Ⅳ 型胶原基因变异致遗传性脑穿通畸形的家系，该家系基因检测结果为COL4A2(c.3490G>A，错义突变)，母亲为突变基因携带者，其女儿与其中1个儿子为致病表型，COL4A2基因的缺失会造成患者神经、血管和视觉等系统的严重异常［16］；该突变引起脑损伤的机制通常是生发基质出血导致深静脉梗死伴组织坏死和脑穿通畸形［17］。值得注意的是，他们均在2~3岁时出现关节症状，并最终确诊JIA，予NSAIDs、甲氨蝶呤及激素治疗后，具体缓解情况不详，该病例未提及相关肾脏损害。本例患儿有明确的血尿家族史，奶奶有FSGS病史。COL4A3/4基因杂合突变易导致肾脏功能损害，已有家族性TBMN合并FSGS的报道。作者推测关节炎的发生可能与 Ⅳ 型胶原自身抗体所引起的异常免疫激活相关，同时不排除关节滑膜中 Ⅳ 型胶原表达缺失也参与了疾病的发生。目前pJIA的一线治疗包括NSAIDs和甲氨蝶呤，病情控制不佳则需要改善病情抗风湿药（DMARDs）及生物制剂（如TNF-α抑制剂、托珠单抗、阿巴西普等）的治疗［18］。关于 Ⅳ 型胶原突变所致肾脏病变的药物治疗，目前尚无突破性进展，有文献提及在密切随访的基础上，血管紧张素转换酶抑制剂可有效减缓AS的疾病进程［19］。总之，除导致家族性血尿等肾损害外， Ⅳ 型胶原基因突变还可能参与关节炎发病。若排除偶然因素和药物影响，关节炎与某些肾脏病变（TBMN/AS等）可能在基因背景下存在共同致病环节，但具体机制需要进一步实验研究来证实。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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