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作者：徐敏 皇庭庭 卢孝鹏 张刚 通信作者：张刚，Email：zhanggangnjmu@126.com作者单位：南京医科大学附属儿童医院神经内科，南京 210008本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(10):781-783.引用本文：徐敏,皇庭庭,卢孝鹏,等.SPEG基因变异致先天性肌病1例[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(10):781-783.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20201210-01877.
摘要
回顾性分析2020年3月在南京医科大学附属儿童医院诊断的1例SPEG基因相关先天性肌病患儿的临床资料，并复习相关文献。患儿，女，13岁，自幼运动发育落后，双下肢无力10年，病程缓慢进展，查体步态摇摆，腓肠肌轻度肥大，Gower征阳性，双下肢远端肌力Ⅴ级，近端肌力Ⅳ级。肌电图提示肌源性损害肌电改变。11岁妹妹有类似的肌无力症状。基因测序提示SPEG基因复合杂合突变，变异位点为c.3715+4C>T和c.3588delC，目前国内外均未见报道。本研究系国内首次报道SPEG基因相关先天性肌病，且本例患儿与既往报道不同，未出现心肌病表现。本研究扩大了SPEG基因的突变谱。
关键词
先天性肌病；SPEG基因；临床表型
先天性肌病是一组非进行性或缓慢进展的肌肉疾病，以肌纤维特异性结构改变为病理特征。根据病理分为不同类型，包括中央轴空病、中央核肌病（CNM）、杆状体肌病等。其中，CNM于1966年由Spiro等［1］首先报道，且近年发现了CNM新的致病基因SPEG，至今国内尚未见报道。本研究报道1例SPEG基因相关先天性肌病，以提高临床医师的认识，并扩大了SPEG基因的突变谱，为患者的早期诊断和遗传咨询提供帮助。
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临床资料回顾性分析。患儿，女，13岁，因“双下肢无力10年”于2020年3月17日在南京医科大学附属儿童医院神经内科门诊就诊。患儿10余年前出现双下肢无力，易疲劳，步态不稳，走路易跌倒，跌倒或下蹲后站起困难，爬楼困难，不能跑跳，病初未予重视，病情进行性加重。患儿自幼运动发育落后，3个月会抬头，10个月能独坐，2岁会走路，起病前后智力发育均正常。患儿系第5胎第2产，足月顺产，孕期及围生期无异常。父母体健，否认近亲结婚，有一11岁妹妹，自幼有类似肌无力表现。体格检查：神志清，精神反应可，定向力可，言语表达能力、记忆力可，面容狭长，腭弓高，脊柱未见侧弯，颈软，心肺腹查体无特殊，双上肢远端肌力Ⅴ级，双上肢近端肌力Ⅳ级，双下肢远端肌力Ⅴ级，双下肢近端肌力Ⅳ级，四肢肌张力正常，温痛觉正常，Gower征阳性，肌病步态，指鼻稳准，跟膝胫试验稳，Romberg征阴性，双侧膝反射未引出，跟腱无挛缩，足弓扁平，病理征阴性。辅助检查：肌酶正常范围；肌电图：双侧腓总运动神经复合肌肉动作电位（CMAP）波幅轻度降低（左侧显著）；被检肌肉放松时，见自发电位阳性；轻收缩时，运动单元电位（MUP）形态偏窄或部分偏宽大，伴或不伴多相电位和/或不规则波增多；左侧三角肌及髂腰肌见混合性肌电改变，大部分被检肌重收缩见干扰混合相、混合干扰相或混合单纯相，提示肌源性损害肌电改变，伴轻度神经源性损害改变；心脏B超未见异常；24 h动态心电图：窦性心动过速，偶发室性期前收缩，偶发房性期前收缩；双侧大腿肌肉磁共振成像（MRI）平扫：双侧臀部及大腿肌肉脂肪浸润伴轻度水肿（图1）。患儿妹妹体检与姐姐类似，可见面容略狭长，腭弓高，双上肢远端肌力Ⅴ级，双上肢近端肌力 Ⅳ 级，双下肢远端肌力Ⅴ级，双下肢近端肌力Ⅳ级，Gower征阳性，肌病步态，神经系统无其他阳性体征。因经济原因，患儿妹妹未行肌电图、MRI等相关检查。
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讨论2014年Agrawal等［2］首次报道3例SPEG基因变异患者，确定SPEG基因变异可导致CNM。SPEG基因位于染色体2q35，包含51个外显子，编码SPEG，为肌细胞骨架形成过程中所必需。目前研究认为，SPEG基因变异引起骨骼肌和心肌的肌质网中Ca2+稳态的紊乱，影响骨骼肌成熟过程中细胞核的定位，最终导致肌细胞骨架发育异常。另外，在鼠模型研究中发现，SPEG复合基因座编码4种同工型：SPEGα、SPEGβ、主动脉优先表达基因1（APEG-1）和脑优先表达基因（BPEG），其中SPEGα、SPEGβ主要在骨骼肌、心肌表达，APEG-1主要在血管平滑肌表达，BPEG主要在大脑和主动脉表达。SPEG各亚型在不同组织中表达的差异在患者临床表型的研究中有着重要的作用［3-5］。至今共报道11例SPEG基因相关的病例，所关联的疾病均为CNM。目前11例患者中，男4例，女7例，其中2例为来自中国的异卵双胎姐妹。起病年龄均为新生儿或婴幼儿期，有4例在出生3周内死亡，1例在19周死亡。其临床症状与一般的CNM并无差异，常见表现为肌张力低下（11/11例），运动里程碑落后（7/11例），肌无力或萎缩（11/11例），吸吮或咀嚼无力（7/11例），眼肌麻痹（5/11例），眼睑下垂（2/11例），呼吸肌受累严重者出生后需机械通气支持（2/11例）。体格检查可发现高腭弓（7/11例），脊柱侧弯（3/11例），关节挛缩（2/11例），扁平或弓形足（2/11例），漏斗胸（1/11例），下颌后缩（1/11例）等畸形。另外心脏受累见于多数已报道病例（8/11例），大部分表现为扩张型心肌病（6/11例），其次为二尖瓣或三尖瓣关闭不全（4/11例）。除了以上的常见临床表现，Lornage等［6］报道的1例10岁患者未出现心肌病；Wang等［7］报道1例患者除了CNM症状外，还出现了轴突性神经病和心肌致密化不全。本研究中患儿已13岁，心脏B超未见异常，进一步佐证了SPEG基因导致的CNM可不伴心肌病；同时本例患儿肌电图也提示腓总神经轻度神经源性损害，与Wang等［7］的报道相符。心肌病是否出现可能与SPEG基因的不同变异位点有关，也可能由于SPEG不同亚型在骨骼肌和心肌中表达差异所致。总体上，由于目前总体报道的病例数少，基因型-表型的相关性尚不明确，随着报道病例数的累积，将来可能会有新的发现。另外，11例患者中9例行肌肉活检，共同的病理特征为：具有中央核的肌纤维比例增多，Ⅰ 型肌纤维发育不良占优势，在部分患者还可见到肌纤维中央核周空晕现象，与国内的研究结果［8］基本一致。本研究拟进一步行肌肉活检，遗憾的是鉴于检查的有创性，监护人未能同意，无法取得肌肉活检结果，但结合患儿临床症状、其他辅助检查及目前已报道的SPEG基因相关病例，考虑诊断为先天性肌病（SPEG基因相关），推测为CNM可能。目前已报道的SPEG基因变异位点共14种，分别为：c.6697C>T,c.3709_3715+29del36,c.4276C>T,c.2915_2916del，c.8270G>T（Agrawal PB，2014）［2］，c.1627_1628insA,c.9586C>T（Wang H，2017）［9］，c.1071_1074dup,c.4399C>T（Lornage X，2018）［6］，c.7119 C> A（Wang H，2018）［7］，c.9185_9187del,c.2183delT,c.8962_8963ins（Qualls AE，2019）［10］，c.8710A>G（Tang J，2019）［11］。本研究发现的变异位点c.3588delC 和c.3715+4C>T，目前国内外均未见报道，针对这2个位点的致病性预测以及c.3715+4C>T位点功能性实验均提示为致病性突变。本研究进一步扩大了SPEG基因的突变谱。目前CNM的治疗无特殊，从细胞分子及基因水平可能的治疗方案正在研究中［12］，现阶段主要是对症治疗，如咀嚼无力的喂养支持，肢体无力的康复训练，心脏受累的药物治疗，关节挛缩或脊柱侧弯的外科手术等。对于明确诊断的患儿，需要多学科联合长期管理，改善生活质量。尽管缺乏有效治疗方法，但早期明确诊断有助于家庭再生育的产前诊断和遗传咨询。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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