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作者：段若愚 延会芳 王君宇 张钰 顾强 韩颖 李明 王静敏通信作者：王静敏，Email:wang66jm@163.com作者单位：北京大学第一医院儿科，北京 100034本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(10):778-780.引用本文：段若愚,延会芳,王君宇,等.SHANK3新突变导致Phelan-McDermid 综合征4例临床及遗传学特点分析[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(10):778-780.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210225-00230.
摘要
收集2014年1月至2019年10月北京大学第一医院儿科门诊收治的4例Phelan-McDermid 综合征（PMS）患儿基本信息、临床资料，采用全外显子测序技术对患儿家系进行检测，总结分析患儿的临床及遗传学特点，并进行基因型-表型分析。4例患儿均表现为发育迟缓，尤其是语言发育落后，例2有孤独症样表现。基因检测结果发现4种SHANK3变异：c.2861delC p.(S955Pfs*109)、c.3166delC p.(A1039Afs*39)、c.3711_3723delGCCCAGCCCCCGG p.(L1241Lfs*29)和c.2223+1G>A，经美国医学遗传学与基因组学学会致病性评级均为致病性，为未报道的新变异。本研究扩展了SHANK3突变谱，为PMS准确的遗传咨询及产前诊断提供了实验依据。
关键词
Phelan-McDermid 综合征；SHANK3；发育迟缓；自闭症谱系障碍
Phelan-McDermid 综合征（Phelan-McDermid syndrome，PMS，OMIM:606232），又称22q13 缺失综合征，是一种常染色体显性遗传病。1985年Watt等［1］报道第1例PMS，Phelan等［2-3］随后提出PMS的主要诊断标准为全面发育迟缓，语言发育严重落后甚至缺乏语言发育，新生儿期的肌张力低下；次要诊断标准为面部畸形以及孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)行为表现等。PMS由22q13.3远端缺失引起，缺失大小范围为100 Kb~9 Mb，该片段中的SHANK3是导致PMS的主效基因［4］。截至目前，国内外已报道1 400余例PMS，但国内仅有34例患者的报道［5-6］，对中国PMS患者的临床与遗传学特点有待于进一步阐明。本研究对4例PMS患儿进行临床及遗传学特点分析，为明确诊断及进一步的遗传咨询和产前诊断打下基础。
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临床资料回顾性分析。收集2014年1月至2019年10月北京大学第一医院儿科门诊临床诊断为PMS的4例患儿临床资料。入组标准为临床表现为全面发育落后，尤其语言落后为著的患儿，基因检测结果为SHANK3变异，排除标准为因感染等神经系统病变导致的智力障碍/发育迟缓。本研究通过医院医学伦理委员会批准［批准文号：(2005)04］，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。采集患儿及其父母外周血2~3 mL,提取基因组DNA备用。委托北京智因东方医学转化中心及迈基诺医学检验所进行家系全外显子测序，通过基因探针捕获全外显子，PCR扩增，所得扩增产物在Illumina 高通量测序仪上进行测序，平均测序深度为90-110X。对家系全外检测出的、可能与患儿表型相关的变异采取Sanger测序进行验证。结合患儿的临床表现，对发现的变异进行评估，依照美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG）2015年发布的变异致病性注释指南［7］对位点进行致病性评级，最终确定变异位点是否为患儿的遗传学病因。4例患儿均为男童，分别为3岁4个月、6岁3个月、10岁和10岁11个月，且均以语言发育迟缓为主要表现。例4有家族史，母亲有智力障碍病史。例1~3存在交流障碍，例1在1岁时能说单音节词，如“爸爸，妈妈”，但不能连接成句，能执行部分命令。近0.5年对家人的呼喊也不予应答，仅对部分自己感兴趣的事物有一定反应；例2于3岁时诊断为“孤独症”；例1、例2均在语言康复机构治疗但效果不佳；例4在10岁11个月时仍无语言表达，且情绪易激惹，疑似“孤独症”诊断。例3能表达自己的想法，但口齿不清。例1、例3有注意力缺陷，例1、例3、例4发育中同时伴有运动发育迟缓，运动发育里程碑见表1；例2在6岁时出现癫痫发作。例2、例4伴有肌张力障碍。例1、例2脑电图提示为“异常幼儿脑电图”， 例3头颅磁共振成像（MRI）显示为“双侧脑室稍大”。4例患儿的临床表现见表1。
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讨论PMS是一组罕见的具有临床及遗传异质性的染色体显性遗传病。该综合征以全面发育落后，尤其是语言落后为主要表现，伴有面部畸形等特征。对PMS的一项基于贝利发育量表的研究提示，此类患儿智力运动发育的最大年龄相当于3.0~4.5岁［8］，为中至重度智力运动发育落后，但少数患者也可表现为正常的智力水平［6］。本研究中，例3已上小学四年级，但仍存在全面发育落后且以语言落后为主，例1、例2及例4均表现为严重的全面发育落后，与以往结果基本一致［6］。1例（例4）患儿出现肌张力低下，较以往报道低［2,6］，以往研究中PMS患者主要为婴幼儿期的肌张力低下，但80%的患者在3岁以后能获得独立行走能力［6］。而本研究患儿平均年龄为8岁1个月，肌张力或在就诊前已得到改善。例2肌张力高，可能与其癫痫反复发作导致关节僵硬等有关。2例患儿（例2、例4）有ASD行为表现，与以往报道一致［9］。Jaramillo等［10］研究指出，ASD的患者中~0.5%的患者遗传学病因为SHANK3突变，因此ASD样行为表现是SHANK3突变相关的PMS特征性表现之一。其他症状体征包括注意力缺陷、癫痫发作、步态异常以及辅助检查显示脑电图异常、头颅MRI显示脑室增大等，与以往报道一致［11］。PMS由22q13缺失引起，其中SHANK3为缺失片段的主效基因，该基因位于22q13.3上，编码22个外显子，其编码的SHANK3在大脑中的含量最为丰富，是构成神经元谷氨酸能突触的一种脚手架蛋白［6］。SHANK3为剂量敏感基因，其单倍体剂量不足的特点是导致神经系统病变及交流障碍主要原因［6］。本研究4种突变均未见报道，3种突变SHANK3 c.2861delC p.(S955Pfs*109)、c.3166delC p.(A1039Afs*39)、c.3711_3723delGCCCAGCCCCCGG p.(L1241Lfs*29)为位于21号外显子上的新发突变，与以往研究中PMS相关的SHANK3突变多发生在21号外显子一致［6,12-13］,提示21号外显子可能为SHANK3突变的热点区域。Kouser等［14］研究表明，21号外显子内包括SHANK3的Homer结合域，该结合域结构的改变能够影响代谢性谷氨酸受体的功能。21号外显子的缺失可影响海马区突触传递功能、小鼠空间学习及记忆功能等。剪切位点c.2223+1G>A可能引起蛋白的截短或外显子跳跃，附近的c.2265+1G>A在5例PMS患者中检测到［12,15］，被认为是SHANK3的一个突变热点。虽然PMS患者以全面发育落后起病，但部分患者智力水平可正常，因此对于轻中度发育落后的患者要积极进行康复治疗，并可视情况对其进行特殊或正常学校的教育。大多数患者能获得独立行走的能力。已报道的患者最大存活年龄可至76岁。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环抗抑郁药、丁螺环酮、锂，或n-乙酰半胱氨酸被用来控制患者的精神症状，但该类药物因不良反应大，患者应在专业医师指导下服用［16］。对于基因诊断明确的家庭，可行产前咨询。本研究中前3个突变均为新发突变，且无家族史，患儿家庭再次生产时患该病的风险较低，但因为本研究中基因检测结果均反映外周血细胞中父母的基因表型，尚不能排除父母生殖系统嵌合体的问题。综上所述，PMS以全面发育落后尤其是语言发育落后为主要症状，伴有ASD、肌张力低下、面部畸形、癫痫等。与PMS相关的SHANK3点突变主要为无功能变异，包括移码突变、无义突变及剪切位点突变等，其中21号外显子上的突变位点最多，可能为SHANK3突变的热点区域。本研究中4种突变扩展了PMS相关的SHANK3突变谱，进一步明确了SHANK3相关的PMS基因型表型之间的关系，为该病的诊断及为患儿家庭提供进一步遗传咨询奠定基础。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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