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作者：游红亮 丁艳杰 陈娇 李欢欢 刘玉峰 王叨通信作者：王叨，Email:deai315@163.com作者单位：郑州大学第一附属医院儿童医院血液肿瘤科，郑州 450052本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(10):774-777.引用本文：游红亮,丁艳杰,陈娇,等.儿童造血干细胞移植后闭塞性细支气管炎综合征7例临床分析[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(10):774-777.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210202-00144.
摘要
目的 探讨儿童造血干细胞移植（HSCT）后闭塞性细支气管炎综合征（BOS）的临床特点及治疗。方法 回顾性分析2015年9月至2019年6月在郑州大学第一附属医院儿童医院血液肿瘤科行HSCT且生存期>100 d的患儿中，诊断为BOS的7例患儿临床资料。结果 随访结束时，BOS发病率为4.6%（7/152例），其中男5例，女2例；HSCT至诊断BOS中位时间为15个月（9~27个月）。7例患儿中，5例诊断时存在干咳和活动后气促，2例无明显临床症状。肺功能检查:5例为中度阻塞性通气功能障碍，2例为重度阻塞性通气功能障碍。胸部高分辨率CT示5例存在马赛克征，4例存在支气管壁增厚。4例患儿行支气管镜肺泡灌洗（BAL），均见支气管内有絮状分泌物，3例患儿支气管内有膜状物形成，有的管腔完全闭塞，予异物钳疏通。经氟替卡松、阿奇霉素及孟鲁司特钠治疗（FAM方案）后5例患儿肺功能明显改善，2例无效，有效率为71.4%。结论 儿童HSCT后BOS多以干咳、活动后气促起病，规律的肺功能筛查有利于发现无症状患儿。BAL可清除炎症因子，必要时应用异物钳疏通阻塞的支气管以快速缓解症状，为药物治疗争取时间。FAM方案是一种有效的治疗方法，根据病情及时调整治疗方案可改善预后。
关键词
造血干细胞移植；闭塞性细支气管炎综合征；儿童
造血干细胞移植（HSCT）是治疗儿童恶性血液肿瘤及骨髓衰竭等疾病的重要方法，闭塞性细支气管炎综合征（BOS）是HSCT后肺部的慢性移植物抗宿主病（chronic graft versus host disease，cGVHD），其发病机制为供者免疫细胞攻击受者小气道并最终纤维化引起阻塞性通气功能障碍［1-2］。本病起病隐匿，预后差，严重影响患者的生存时间和生活质量。为探讨HSCT后儿童BOS的临床特点，本研究对郑州大学第一附属医院行HSCT后诊断为BOS的7例患儿临床资料进行分析，以更好地了解儿童BOS的临床特点。
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资料与方法1.1 资料收集 回顾性分析2015年9月至2019年6月在郑州大学第一附属医院儿童医院血液肿瘤科行HSCT且生存期>100 d 的152例患儿的临床资料，随访至2020年9月，中位时间16.8个月(4.0~56.0个月)，其中7例诊断为BOS。记录患儿的性别、年龄、原发病、移植时间、预处理方案、配型、血型、供者来源、有无移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）、肺功能、胸部CT、支气管镜肺泡灌洗（BAL）结果、随访时间、治疗方案及效果等。患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书，本研究通过郑州大学第一附属医院医学伦理委员会批准（批准文号：2021-KY-0197）。1.2 BOS的诊断依据 BOS的诊断参考2014年美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）的专家共识［3］：(1)第1秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）<70%或预计值的第5百分位数；(2)FEV1<预计值的75%且2年内FEV1占预计值比值下降≥10%，该异常不能被支气管舒张剂所逆转；(3)根据临床表现、影像学和生物学检查除外呼吸道感染性疾病；(4)同时满足以下任意一项：①呼气相CT有空气潴留表现或高分辨率CT见支气管扩张、支气管壁增厚；②肺功能检查有空气潴留表现：残气量>预计值的120%或残气量/肺总量升高>90%置信区间。如患儿已确诊肺外任意一处组织或器官cGVHD，则只需符合以上前3项即可诊断BOS。1.3 肺功能检查 采用比利时Medisoft HypAir肺功能仪或德国耶格MasterScreen PFT System肺功能仪进行移植前后肺功能测定。移植后2年内每3个月检测1次，肺功能有异常或有呼吸道症状而无明显的肺部感染者每月检测1次。根据2014年NIH的专家共识［3］，FEV1占预计值的比例判断BOS的严重程度，60%~79%为轻度，40%~59%为中度，<40%为重度。1.4 影像学检查 应用胸部高分率CT评估肺部病变。由影像科评估有无马赛克征、支气管扩张及支气管壁增厚。1.5 BAL 使用丙泊酚1 mg/kg，咪达唑仑0.1~0.3 mg/kg，右美托咪定1 μg/kg分别静脉推注全身麻醉，20 g/L利多卡因鼻腔、咽腔喷施，应用日本OLYMPUS纤维支气管内镜依次观察气管、左右主支气管、叶支气管、段支气管，年龄较大的患儿可观察至亚段支气管。如发现支气管腔内有阻塞，必要时予异物钳疏通。每次使用5~10 mL的9 g/L盐水进行肺泡灌洗，总量不超过5 mL/kg，送检细胞学检查、病原微生物涂片及培养。最后使用吸入用布地奈德混悬液2 mg喷施于各亚段支气管。1.6 治疗方案 治疗方案为氟替卡松、阿奇霉素、孟鲁司特钠（Fluticasone，Azithromycin，Montelukas sodium，FAM）方案［4］：吸入型丙酸氟替卡松每次200 μg，2次/d；阿奇霉素5 mg/(kg·d),最大量250 mg/d，每周口服3 d；孟鲁司特钠5 mg（≥6岁）或4 mg（<6岁）每晚1次口服。同时予口服泼尼松［1 mg/(kg·d)］2周，并逐渐减量。根据病情联合环孢素、他克莫司、甲泼尼龙、间充质干细胞等。1.7 统计学处理 采用SPSS 21.0软件进行统计学分析，正态分布计量资料采用x̄±s表示，非正态分布的计量资料用中位数（范围）表示。
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结果2.1 一般资料 152例患儿中7例诊断为BOS，BOS发病率为4.6%(7/152例)；其中男5例，女2例；行HSCT时中位年龄7岁(4~10岁)；随访中位时间为30个月（21~45个月）；自HSCT至诊断BOS的中位时间为15个月（9~27个月），诊断BOS至随访结束的中位时间为10个月（5~26个月）。原发病分别为急性髓系白血病M5型 3例，骨髓增生异常综合征、急性淋巴细胞白血病、重型再生障碍性贫血、契-东综合征并T细胞型间变大细胞淋巴瘤各1例。移植前预处理均未采用全身照射(total body irra-diation，TBI)。供者来源：中华骨髓库3例，人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）配型2例10/10，1例9/10；亲缘全相合1例，单倍体2例，HLA配型5/10；脐血1例，HLA配型9/10。除脐血外，干细胞均为外周血，无骨髓。女供男3例，男供女1例。供受者血型主侧不合3例，次侧不合2例。除脐血不应用甲氨蝶呤外，GVHD的预防均采用环孢素+吗替麦考酚酯+甲氨蝶呤。3例患儿移植前有肺部感染史，1例患儿移植后有肺部感染史，1例移植后EB病毒（EBV）感染。输注单个核细胞数(10.80±4.75)×108/kg，输注CD34+细胞数（5.00±2.97)×106/kg，中性粒细胞植入的中位时间为+12 d(+10~+21 d)，血小板植入中位时间为+16 d(+10~+30 d)。临床资料见表1。
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讨论儿童HSCT后BOS的发病率为2.7%~14.2%［5-6］，本研究为4.6%，这可能与移植后随访时间、观察病例数有关。BOS大多发生在HSCT后4个月~2年，本研究7例患儿中6例发生于2年内，仅1例在2年后，因此对于接受HSCT的患儿，在起初2年应加强监测，以尽早发现。本组7例患儿均出现cGVHD，1例脐血移植，6例干细胞为外周血，4例性别不匹配，4例有aGVHD，1例移植后EBV感染。回顾性研究中发现许多HSCT后BOS的高危因素，如外周干细胞、供/受者性别不匹配、含白消安的预处理、无关供者、aGVHD等［7］，这些研究公认的危险因素为肺外cGVHD，但BOS的发生是否先于肺外cGVHD的出现尚无定论。Zhou等［8］报道移植后100 d 内首次感染EBV或人疱疹病毒-6型再激活也可增加BOS的发生率。有研究显示，以脐血为干细胞的BOS发病率较低［9］，这可能与脐血移植后GVHD发生率低有关。由此可见，最终导致BOS的发生可能是多因素共同作用的结果，涉及移植过程中的各个环节，但减少GVHD的发生，仍是目前努力的方向。BOS常见的临床表现为干咳，其次为活动后呼吸困难及喘息［6,10］，本研究结果与之相似，但有2例为无临床症状的患儿，在体检中发现肺功能异常。Prais等［11］发现肺功能恶化可先于症状，建议对肺功能进行更系统地随访，当患者出现症状时，疾病通常已进展。由于目前NIH的BOS诊断标准以肺功能为主要参考，儿童配合度欠佳，HSCT后活动量减少，特别是对于无症状患儿，肺功能的检查更易忽略。参数反应图谱是一种高分辨率动态CT技术，可量化病变与正常肺组织的比例，区分BOS和肺部感染，且与FEV1%有很好的相关性，为儿童BOS的诊断提供了一种不依赖肺功能的非侵入性检查方法［12］。一项前瞻性队列研究发现，新诊断的BOS组较无cGVHD组外周血中CD19+CD21low B 淋巴细胞水平明显升高，临界值>9%，敏感性为96%，阴性预测值为94%，采用此方法几乎可全部筛查出cGVHD组中BOS的患者，其中80%无肺部临床表现［13］。本研究7例BOS患儿胸部高分辨率CT以马赛克征最为常见，其次为支气管壁增厚、支气管扩张，BAL细胞学检查以中性粒细胞和巨噬细胞为主，与报道相似［5,10］。既往BAL检查多为协助诊断肺部感染，治疗重症肺炎、肺不张及感染后BOS［14］，而在HSCT后BOS患儿中应用较少。本研究中有4例患儿接受BAL，3例同时予异物钳疏通闭塞的支气管，部分出现局部出血，予肾上腺素稀释液喷施，出血较快停止，无明显并发症，术后肺部症状明显好转，除1例因原发病复发放弃治疗外，另3例肺功能均明显改善。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一种重要的促炎症因子，与BOS密切相关，在BOS患儿BAL液中明显升高［15-16］。BAL可暂时清除支气管内的炎症因子，减少肺部损伤，给药物治疗争取时间。异物钳可快速疏通阻塞的支气管，减轻临床症状，利于雾化药物的吸入，提高治疗效果。由于本研究病例数较少，尚需进一步大样本研究。HSCT后并发BOS，死亡率增加1.6倍［17］，儿童报道相关死亡率为14%~46%［5,10,18］，治疗方案的选择是目前研究热点。Williams等［4］采用FAM方案治疗36例患者，FEV1%下降10%或更多为治疗失败，治疗3个月时仅6%的患者治疗失败，而历史对照组为40%（P<0.001），且患者社会功能、精神状态评分均明显改善，此时48%的患者激素已减量50%或更多，FAM方案具有很好的耐受性，随访6个月时36%（13/36例）的患者治疗失败，总体生存率为97%。Even-Or等［10］采用大剂量甲泼尼龙冲击，每周10~30 mg/(kg·d) 连用3 d治疗12例BOS患儿，随访1年，5例(42%)对治疗反应良好，4例(33%)肺功能无进展，3例(25%)进展为晚期，未出现明显相关不良反应。本组BOS治疗采用FAM方案，至随访结束，3例肺功能正常，2例明显改善，2例无效，有效率为71.4%（5/7例），较Williams等［4］研究随访6个月时稍有提高，考虑与联合应用BAL有关。有研究发现，诊断BOS后3个月内FEV1下降速度越快，预后越差［19］。从病理学角度BOS可分为支气管壁有明显淋巴细胞浸润伴上皮炎症、损伤的淋巴细胞性支气管炎（lymphocytic bronchiolitis,LB）以及细支气管黏膜下层内纤维组织同心或偏心增殖、伴或不伴轻微慢性炎症的狭窄性闭塞性细支气管炎（constrictive bronchiolitis obliterans，CBO)，CBO患者1年和3年生存率分别为（77±12）%和（60±14）%，而LB患者均为（91±9）%（P＝0.028），提示对于不同的病理阶段的BOS应采用不同强度的治疗方案［1］。伊马替尼具有抗纤维化作用，因此对于临床判断预后较差的患者，可联合应用［18］。对于难治性BOS，肺移植是一种可行的挽救性治疗方案［20］。由于BOS预后差，一项多中心随机对照研究尝试在预处理开始时即启动口服阿奇霉素以预防BOS，结果发现,阿奇霉素组在HSCT后出现了更严重的肺功能损伤和恶性原发病复发，提前终止了试验［21］，目前尚无明确的预防性药物。综上，儿童HSCT后BOS临床表现多为干咳、活动后气促，规律的肺功能筛查可早期发现无症状患者，BAL可清除气道内炎症因子，为药物治疗争取时间，必要时尝试应用异物钳疏通，以快速缓解症状，利于雾化药物吸入。FAM方案是一种有效的治疗方法，应根据疾病情况，及时调整治疗以改善预后。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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