秦二世元年（前209）九月，沛县人刘邦在沛县起兵反秦。
斩蛇起义
刘邦字季，初为泗上亭长。一次，奉命为县里押送刑徒到骊山服劳役，刑徒多数在途中逃走。刘邦估计到了骊山人都跑光了，于是他走到丰西泽中亭，停下休息饮酒，到了晚上，他释放了所有的刑徒，对他们说：“你们快逃走吧，我也从这里逃走。”刑徒中有十多名壮士愿意跟随他一起逃跑。刘邦随后逃走，隐藏在芒、砀山的草泽山石之中，在他身上多次发生奇怪的事情，其中以斩白蛇最为知名。刘邦释放役徒之后乘着酒意，夜里抄小路通过沼泽地，让一个人在前边先走。走在前边的人回来报告说：“前边有条大蛇挡在路上，还是回去吧。”刘邦已醉，说：“大丈夫走路，有什么好怕的！”于是赶到前面，拔剑去斩大蛇。大蛇被斩成两截，道路打开了，继续往前走了几里，醉得厉害了，就睡倒在地上。
沛县的年轻人听说后，许多人都想依附他。等到陈胜起兵时，沛县的县令也打算响应，沛县的掾主吏萧何、曹参说：“您作为秦朝的官吏，想要率领沛县的年轻人反叛朝廷，恐怕他们不会跟随您。最好把逃亡在外的人都召集回来，能得到数百人，借用他们胁迫众人，众人就不敢不服从了。”县令便派樊哙去召刘邦，这时刘邦的部众已有数十百人了。沛县令很后悔，担心会发生变故，于是下令紧闭城门，并准备要杀掉萧何、曹参。萧、曹二人十分害怕，越城逃跑，去投奔刘邦以求自保。刘邦在丝绸上写了一封信，用箭射进城中，送给沛县的父老，向他们讲述利害关系。沛县的父老率领他们的子弟一起将县令杀了，打开城门迎接刘邦，拥立他为“沛公”。萧何、曹参为刘邦在沛县召集青年，得到三千人，以响应天下诸侯抗秦的行动。
秦二世二年（前208年）冬季十月，泗水郡郡监平率秦军将刘邦包围在丰邑，刘邦领兵迎击，击败了秦军，命令雍齿守卫丰邑。十一月，刘邦领兵去攻打薛县。秦泗水郡守壮在薛县战败，退到戚县，刘邦的左司马将他杀掉。
楚王景驹驻扎在留县，刘邦领兵前去归附。这时张良也聚集了一百多年轻人，准备前去投奔景驹，途中遇到刘邦，便成了他的部下，刘邦任命张良为厩将。张良数次为刘邦讲《太公兵法》；刘邦非常欣赏他，经常采用他的计策。张良也向其他人讲述太公兵法，可是那些人却不能理解，张良说：“沛公大概是天授的奇才。”所以留下来不再他往。
刘邦与张良一同去见景驹，想请求增援兵力进攻丰邑。这时章邯部中一个叫仁的司马率军向北攻占楚地，在相县屠城，又打到砀县。东阳人宁君与刘邦率军西去，在萧县西部与秦军交战，因失利撤兵退回，收兵聚集在留县。秦二世二年（前208年）二月，刘邦率军进攻砀县，经三天的激战，砀县被攻下，收集砀县的降兵达六千人，与原有的士兵汇集一起，共有九千人。三月，刘邦又率军进攻下邑，攻破后，回师进攻丰邑，还是没能攻下。
当初，原楚国贵族的后代项梁、项羽在吴县（今江苏苏州）起兵，后渡过淮河扩张势力，攻灭秦嘉、景驹等部。刘邦听说项梁在薛县，于是留下军队包围丰邑，自己率领一百余骑至薛县见项梁。项梁给刘邦增兵五千、五大夫将十人，三攻丰邑。
刘邦从属项梁一个多月后，项羽也攻下襄邑也还至薛县。当陈胜死亡的消息被证实，项梁把别将全都召回薛县，采纳范增的建议，拥立战国时楚怀王的孙子熊心为楚王，仍号楚怀王，定都盱眙。刘邦与英布、蒲将军、吕臣、陈婴等将领共同参与拥立了楚怀王。
破关入秦
秦二世二年（公元前208年），项梁下令楚军分军，以刘邦、项羽领兵，率楚军一部攻城阳。刘项二人率军攻下城阳（即成阳，今山东菏泽市东），屠之。然后追击秦军至濮阳东，再次大破秦军。秦军这时得到增援，军势再次振兴，据守濮阳，放水环绕城池。刘项二人于是绕过濮阳，转攻定陶（今山东定陶）。定陶未攻下后，又向西攻打雍丘（今河南杞县）。刘项两军大破秦兵，刘邦麾下曹参斩杀三川郡的郡守李由，并俘虏秦侯一人。
秦二世二年九月（公元前208年9月27日至10月25日期间），正当刘项两军进攻陈留之时，章邯大破项梁于定陶，项梁战死。刘项二人大惊，在商量后决定放弃陈留，还军东归。刘项二人分兵，项羽军驻彭城西、吕臣军驻彭城东，而刘邦军驻砀县。
与此同时，被困于巨鹿的赵王歇与张耳遣使至楚向楚国求救。楚怀王答应救赵。但为了分散秦军力量，决定派一支部队西向直接攻秦。楚国北路军以宋义为主将，西路军以刘邦为主将。约定谁先入关中，谁就可在关中称王。
当时由于陈胜、项梁相继败亡，秦军兵势正盛，楚国上下皆不看好西征，谁都不愿意领军西征。怀王身边的老将们认为唯独刘邦向来宽厚，是有德行的长者，适合“扶义而西”，减少西进阻力，能更好地不动用暴力让秦国父老归顺，于是任命刘邦为西征军统帅。而项羽则因为叔父之死，比较激愤，积极要求随同刘邦西征。但所有老将皆以项羽为人“僄悍滑贼”及“所过皆残灭”不利于西征为由拒绝了项羽的要求，让他担任北路军的次将北上救赵。
秦二世三年（前207年）十二月，刘邦率军到达栗时，遇到刚武侯，夺取他的四千多士兵，与自己的队伍合并起来。又同魏将皇欣、武满的部队联合起来进攻秦军，将秦军击败。
昌邑城没攻下来，刘邦率军向西进发，经过高阳。高阳人郦食其，家境贫寒而困苦失意，做了看守里门的小官吏。刘邦部下的一个骑兵恰好与郦食其是同乡，郦食其因此拜见刘邦。郦食其到了之后，入门拜见。刘邦正伸开双脚坐在床上，让两个女子给他洗脚，一边接见郦食其。郦食其进来后，只做了拱手礼，并没有跪拜，问刘邦说：“您是帮助秦朝去攻打诸侯呢？还是率领诸侯去进攻秦朝呢？”刘邦骂道：“没有见识的儒生！天下人同受秦朝暴政苦难已经很久了，所以诸侯起来进攻秦朝，怎么能说去帮助秦朝攻打诸侯呢？”郦食其说：“您如果真的要聚集群众、联合正义的军队士兵去讨伐暴虐无道的秦朝，就不应该以这样傲慢无礼的态度接见长者！”刘邦于是停下洗脚，起身整理好自己的衣服，请郦食其坐上座，然后向他道歉。刘邦于是派郦食其前往陈留，他自己率军紧随其后，随即攻下了陈留。刘邦封郦食其为广野君。郦食其又说起他的弟弟郦商，当时郦商聚集青少年四千多人，前来投奔于刘邦，刘邦任命郦商为将，令他率领陈留的军队跟随自己。郦食其常常充当说客，出使诸侯各国。
秦二世三年（前207年）三月，刘邦进攻开封，未能攻下。便向西与秦将杨熊在白马进行会战，又在曲遇东展开交锋，击败秦军。杨熊逃到荥阳，秦二世派使者将他斩首示众。
秦二世三年（前207年）夏季四月，刘邦率军向南进攻颍川，对其进行了屠城。因得到张良的协助，占领了故韩国地。
张良带兵跟随刘邦，刘邦命令韩王韩成留守阳翟，自己和张良一起向南进军。六月，刘邦与南阳郡守吕齮在犨东进行交战，打败了秦军，占领了南阳郡。南阳郡守逃到宛城，固守城池。刘邦率军绕过宛城，向西而行。张良劝他说：“如果现在不把宛城攻下，宛城的敌军一旦从背后袭击我们，强大的秦军在前面阻击，那是非常危险的！”刘邦于是趁夜率军走另一条道返回，收起旗帜，在天亮前，将宛城重重围住。秋季七月，南阳郡守吕齮投降，刘邦封他为殷侯。于是刘邦率军西行，所过的城邑没有不投降的。当到达丹水时，高武侯鳃、襄侯王陵也都归降了。刘邦进军到胡阳，遇到番君的别将梅鋗，便和他一同进攻析、郦两县，两县也都投降了。刘邦下达命令，凡是军队所经过的地方禁止掳掠，秦地的百姓都非常高兴。
秦二世三年（前207年）九月，赵高杀死秦二世，子婴杀赵高而为秦王。子婴派遣将领率军到峣关增援，刘邦准备攻打峣关的秦军。张良说：“秦军的力量还很强大，不可轻视。希望您派人到附近的山上多树立旗帜，作为疑兵，再派郦食其、陆贾去游说秦将，以利诱惑。”秦的将领果然想停战讲和，刘邦准备答应他们的请求。张良说：“这只是秦军的将领想要叛秦，恐怕士兵不一定服从，不如乘着斗志懈怠时攻打他们。”刘邦便率军绕过峣关，翻过蒉山，进攻秦军，在蓝田的南面打败秦军。随后到了蓝田，又与秦军在蓝田北面交战，彻底击溃了秦军。
汉高祖刘邦元年（前206年）冬季十月，刘邦率军到达霸上。秦王子婴乘着白马素车，脖子上系着绳索，以示自己要自杀，封好皇帝的玉玺和符节，在轵道路旁下车投降。诸将领中有人提出杀掉秦王，刘邦说：“当初楚怀王派我到这儿来，原本就认为我能够宽容。何况人家已经投降了，再把他杀了是不吉利的。”于是将秦王子婴交给官吏看管。
贾谊论曰：秦以区区之地，致万乘之权，招八州而朝同列，百有余年，然后以六合为家，肴、函为宫。一夫作难而七庙堕，身死人手，为天下笑者，何也？仁谊不施，而攻守之势异也。