上文说到，汉宣帝五凤四年（前54年），夏季四月，匈奴郅支单于率军闰振单于交战，杀死了闰振单于，兼并了他的军队，然后又进攻呼韩邪单于，呼韩邪单于再次战败退走郅支单于占领了匈奴王庭，匈奴正式分裂为南北匈奴。呼韩邪单于率领南匈奴投降汉朝，郅支单于决定率主力前往西域，在那里重建匈奴雄风。
定都坚昆
汉宣帝甘露四年（前50年），冬季，十月，匈奴呼韩邪与郅支两单于都派使臣前来向汉朝进献，汉朝对呼韩邪单于派来的使臣优于郅支单于的使臣。
汉宣帝黄龙元年（前49年）春季正月，匈奴呼韩邪单于再次前来朝见汉宣帝。当初，郅支单于认为呼韩邪单于兵力弱归降汉朝，不能再重返旧地，于是就带领自己的部众向西前行，打算占领西部地区。屠耆单于的小弟本是呼韩邪单于的手下，也逃到了西部地区，收集屠耆单于与闰振单于两个兄长的余部士兵数千人，自立为伊利目单于。二人在路上相逢，双方交战，伊利目单于被郅支单于杀死，其部下被吞并，共有五万多人。
郅支单于听说了汉朝出兵、出粮帮助呼韩邪单于，于是自己便准备留居在西部地区，估计凭自己的力量不能完全平定匈奴，于是准备逐渐向西靠近乌孙，与乌孙国联合起来，于是便派遣使臣去见乌孙小昆弥乌就屠。乌就屠杀了郅支单于的使臣，派八千骑兵谎称去迎接郅支单于。郅支单于察觉到其中有诈，率兵迎击，打败乌孙军队。郅支单于于是又向北袭击乌揭、坚昆、丁令，吞并三国，还多次派兵去攻打乌孙，经常取得胜利。坚昆与东面的匈奴单于王庭相距七千里，与南面车师国相距五千里，郅支单于留了下来，并建都于此。
图谋乌孙、称霸西域
汉元帝初元五年（前44年）。匈奴郅支单于自认为与汉朝相距遥远，又怨恨汉朝帮助呼韩邪单于而不帮助自己，因此便困顿侮辱汉朝使者江乃始等人，但又派使臣向汉朝进贡，要求送还在汉朝当人质的儿子驹于利受。汉朝廷经过商议，决定派卫司马谷吉送栾提驹于利受回国。
御史大夫贡禹、博士东海人匡衡认为：“郅支单于并不是真心归附汉朝，他现在所处之地又与汉朝相距遥远，应该派使臣将其送到边塞就返回。”
谷吉上书说：“中国对夷狄一直有笼络与约束的义务，如今汉朝已经养育郅支单于的儿子十年，恩德深厚，如果不送他回去，只送到边塞就返回，显示出与他永远断绝了关系，使匈奴失去了归附汉朝的决心，抛弃之前的恩德，结下以后的怨恨，这对汉朝是不利的。参加议事的人看到以前江乃始被困辱，就预先为臣担忧，但他只是缺乏与敌人应变的才能，智慧勇气都处于困境，以致蒙受耻辱。我有幸手持汉朝的符节，承受皇上的诏命，去宣扬您对匈奴的恩德，料他郅支单于不敢放肆无礼。如果心怀禽兽之心，无道义于我，郅支单于就犯下了滔天大罪，必然要畏罪逃遁远方，不敢靠近边塞。这样，牺牲我一个使者却使百姓安宁，是治国的大计，也是臣的心愿。所以我愿送郅支单于的儿子到王庭。”汉元帝答应了谷吉的请求。
谷吉将郅支单于的儿子送到王庭，郅支单于居然大怒，诛杀谷吉等人。他自知有负于汉朝，又听闻呼韩邪单于日益强盛，害怕遭受袭击，打算逃向远方。正好此时康居因不断遭受乌孙的围困，康居王便与各翕侯商议，认为：“匈奴是一个大国，乌孙人一向臣属于他。现在郅支单于困于国境之外，可以迎接他到我国东部居住，然后联合他们的兵力攻取乌孙，立郅支单于为乌孙王，这样匈奴就不会对我们造成危害了。”于是立即派使臣到坚昆，与郅支单于搭上话。
郅支单于一向乌孙王国又怨又恐，听到康居王的计策非常高兴，便与康居王结盟，率兵向西挺进。郅支单于的部众在路途中冻死了很多，最后只剩下三千人。到了康居国后，康居王把自己的女儿嫁给了郅支单于，郅支单于也将自己的女儿嫁给康居王。康居王非常尊敬郅支单于，想倚重他的武力威胁诸国。郅支单于经常向康居王借兵袭击乌孙王国，曾一度打到乌孙的京师赤谷城，屠杀掳掠民众，驱赶牲畜而去。乌孙人不敢追击，西部五千里地区被抢劫一空，没有人敢在此居住。
傲慢辱汉
郅支单于自以为匈奴是一个大国，威名远扬，受到别国的尊重，又因连连取得胜利而十分骄傲，却得不到康居王的礼敬，便怒杀了康居王的女儿及康居国的贵族、平民数百人，有的甚至将其尸体肢解后投到都赖水里。他还征调康居国的民众为他筑城，每天有五百人施工，历经两年才完成。
又派遣使者到阖苏王国、大宛王国，责令每年向他进贡，两国都不敢不给。汉朝派遣三批使者到康居王国，查询谷吉等人遗体的下落，郅支单于围困侮辱汉使者，不肯接受汉朝的诏书，只是通过西域都护上书，说：“居住环境困苦，愿意归顺强大的汉王朝，派儿子去充当人质。”郅支单于的态度傲慢到如此地步。