又一款！每周一次新型疗法，既可减重、又可降糖！

2023-11-24 10:13#1 标记1

▎药明康德内容团队编辑
糖尿病已成为一个严重的全球性公共卫生问题，患病率越来越高。根据国际糖尿病联盟图谱显示，在全球5.37亿成人糖尿病患者中，有1/4人来自中国，且其中大部分为2型糖尿病患者。2型糖尿病通常伴有肥胖和其他心脏代谢风险因素（如高血压和血脂异常），这强调了除血糖控制外疾病管理的重要性。
临床中，尽管胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在2型糖尿病治疗中的应用越来越多，但GLP-1与胰高血糖素受体激动剂联合治疗2型糖尿病的证据仍然有限。近期发表于Diabetes Care的一项研究，评估了每周一次GLP-1/胰高血糖素受体双重激动剂mazdutide在中国2型糖尿病患者中的疗效和安全性。研究结果显示，在中国2型糖尿病患者中，剂量高达6 mg的mazdutide通常是安全的，并显示出具有临床意义的糖化血红蛋白（HbA1c）改善和体重减轻。中日友好医院杨文英教授为该研究的通讯作者。

截图来源：Diabetes Care
这项随机、双盲、安慰剂对照、活性对照（1.5 mg度拉糖肽）的2期试验于2021年8月17日~2021年11月12日期间在中国32家医院进行，纳入年龄在18岁~75岁、至少在6个月前被诊断为2型糖尿病、在筛查前3个月仅通过饮食和运动或稳定的二甲双胍治疗且控制不佳、HbA1c为7.0%~10.5%、20 kg/m2≤体重指数（BMI）<40 kg/m2、筛查前12周体重稳定（变化不超过5%）的患者，并将其按1:1:1:1:1比例随机分配接受皮下注射3 mg mazdutide（n=51）、4.5 mg mazdutide（n=49）、6 mg mazdutide（n=49）、1.5 mg开放标签度拉糖肽（n=50）或安慰剂（n=51）治疗，持续20周。患者平均年龄为53.5岁，有148例为男性。
研究主要终点为在改良意向治疗（mITT）人群中评估的HbA1c从基线至第20周的变化。mITT人群定义为所有接受至少一剂研究药物并具有基线和至少一次基线后HbA1c测量值的受试者。研究次要疗效终点包括：在mITT人群中评估的第20周达到HbA1c目标（<7.0%、≤6.5%、<5.7%[血糖正常]）的受试者比例；空腹血糖、混合膳食耐受性试验（MMTT）后2 h血糖和7个时间点（三餐前+三餐后2 h+睡前）自测血糖从基线至第20周的变化；体重、腰围和BMI从基线至第20周的变化；第20周达到体重减轻≥5%的受试者比例；第20周达到体重减轻≥5%且HbA1c<7.0%的受试者比例；以及收缩压和舒张压、血脂、血清尿酸、谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平从基线至第20周的变化。
研究结果显示，平均基线BMI为27.4 kg/m2，平均HbA1c为8.06%，平均糖尿病病程为4.9年。Mazdutide不同剂量组HbA1c从基线至第20周的平均变化范围为-1.41%~-1.67%（度拉糖肽组为-1.35%，安慰剂组为0.03%；与安慰剂相比，所有P<0.0001）。各个组与安慰剂组相比的估计治疗差异分别为：
3 mg mazdutide组为-1.44%（95% CI -1.84，-1.04；P<0.0001），
4.5 mg mazdutide组为-1.70%（95% CI -2.09，-1.30；P<0.0001），
6 mg mazdutide组为-1.58%（95% CI -1.98，-1.18；P<0.0001），
1.5 mg度拉糖肽组为-1.38%（95% CI -1.77，-0.98；P<0.0001）。
Mazdutide各个组相对于1.5 mg度拉糖肽组的治疗差异范围为-0.06%~-0.32%。
在第20周，54.0%~73.5%接受不同剂量mazdutide治疗的受试者达到HbA1c<7.0%的目标（度拉糖肽组为60.0%，安慰剂组为17.6%），28.0%~56.3%达到HbA1c≤6.5%的目标（度拉糖肽组为46.0%，安慰剂组为7.8%），6.1%~10.4%达到HbA1c<5.7%的目标（度拉糖肽组为10.0%，安慰剂组为2.0%）。
与安慰剂组（0.05 mmol/L）相比，mazdutide（-1.40~-2.58 mmol/L）和度拉糖肽（-2.06 mmol/L）组第20周空腹血糖相对基线的平均变化更大。第20周，与安慰剂组相比，mazdutide所有剂量组和度拉糖肽组MMTT后2 h餐后血糖的降低幅度更大。在第20周，mazdutide所有剂量组和度拉糖肽组7个时间点自测血糖曲线总体改善也证实了空腹和餐后血糖的降低。
从基线至第20周体重的平均百分比变化，以剂量依赖性的方式从-4.12%到-7.11%不等，度拉糖肽组为-2.69%，安慰剂组为-1.38%。
在第20周，24.0%~57.1%接受mazdutide治疗的受试者实现了体重减轻≥5%（度拉糖肽组为18.0%，安慰剂组为9.8%），16.0%~49.0%实现了体重减轻≥10%（度拉糖肽组或安慰剂组均未实现）。此外，16.0%~49.0%接受mazdutide治疗的受试者实现了体重减轻≥5%且HbA1c<7.0%（度拉糖肽组为12.0%，安慰剂组为0）。与安慰剂组相比，mazdutide和度拉糖肽组的腰围减少幅度更大。Mazdutide所有剂量组和度拉糖肽组的收缩压和舒张压均降低，其中4.5 mg mazdutide组降低幅度最大。
总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的降低在mazdutide组中呈剂量依赖性，在所有mazdutide剂量组中均高于安慰剂组。Mazdutide所有剂量组均观察到ALT、AST和血清尿酸降低。
在不良事件方面，胃肠道症状（腹泻、恶心和呕吐）和食欲下降是最常见的不良事件，与mazdutide剂量没有明确相关性。腹泻、恶心和呕吐的严重程度大多为轻度或中度。
总的来说，在这项针对中国糖尿病患者的2期试验中，使用mazdutide治疗20周后，HbA1c平均降低高达1.67%，平均体重降低高达7.11%。Mazdutide的安全性特征与GLP-1受体激动剂和共激动剂大体相似。这些数据支持未来开发mazdutide用于治疗2型糖尿病。
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