来 源 | 基层医声公社
专栏作者 | 常怡勇
2023年3月18日是第23个“全国爱肝日”，今年的宣传主题是“主动检测、扩大治疗、消除乙肝危害”。
我国现阶段乙型肝炎病毒（HBV）感染者约有9000万，其中慢性乙肝患者约占1/3。因此，防治乙肝仍任重而道远。扩大抗病毒治疗是目前慢性乙型肝炎诊疗的新趋势[1]。
目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准的乙肝抗病毒核苷类似药物有6种，包括嘧啶类似物拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦，嘌呤类似物富马酸替诺福韦双丙酯和替诺福韦丙氨酰胺。随着这些药物的广泛应用，近年出现了一定的耐药物。临床治疗实践显示，这些抗病毒药物联合相应用比单一应用具有更好的疗效。本文对相关联合用药给以总结，以供临床参考。
1.恩替卡韦+替诺福韦
慢性乙肝炎性肝衰竭发病机制复杂，目前多数学者认为是由于HBV高复制以及HBV蛋白在肝脏细胞表面高表达，诱发T淋巴细胞毒性与炎症反应，造成肝脏细胞坏死，肝功能降低。HBV的连续性复制导致过度的免疫应答是患者肝脏功能衰竭的关键。
临床治疗除应用保肝等药物治疗外，及早应用抗HBV药物可阻断患者肝功能进一步降低。核苷类似物恩替卡韦可迅速阻断HBV复制，降低肝衰竭病死率，替诺福韦作为核苷酸类逆转录酶抑制剂，对于HBV及耐药性HBV均有良好的杀灭作用。
临床治疗结果显示[2]，恩替卡韦与替诺福韦均可改善乙型肝炎肝衰竭患者肝脏功能，抑制肝炎病毒复制。二者联合应用对于总胆红素(TBIL)与谷丙转氨酶(ALT)等肝功能指标改善更加显著，肝功能评分也显著降低，是临床乙型肝炎肝衰竭治疗的一种有效方式。
2.恩替卡韦+阿德福韦酯
慢性乙型肝炎肝硬化是导致我国肝硬化主要的类型，是由于感染乙肝病毒后，肝细胞受到严重损伤导致的，可以引起肝性脑病、肝癌，对患者生命造成威胁。目前，临床上尚无治疗乙肝肝硬化统一标准。但研究表明，抑制乙肝病毒的复制可以延缓乙肝肝硬化的进程，从而可以改善临床症状，延长患者生命。
核苷类似物是治疗乙肝肝硬化有效的药物，治疗效果强、起效快、耐药性较低。阿德福韦酯是临床上治疗乙型肝炎常用药物，可以有效抑制病情进展。恩替卡韦也是近年来临床应用较多的抗病毒药物，起效迅速、抗病毒效果明显，不易产生耐药性。
临床治疗结果显示[3]，乙型肝炎肝硬化患者在应用恩替卡韦治疗的基础上加用阿德福韦酯治疗，可以改善患者肝功能，延缓肝纤维化进程，取得的疗效也满意，
3.阿德福韦酯+拉米夫定
有研究对60例乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性、拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者进行随机对照研究发现，阿德福韦酯和拉米夫定联合用药比单用阿德福韦酯更有效，并可预防阿德福韦酯耐药。另一项研究发现，在HBV-DNA载量较高的淋巴瘤患者中，拉米夫定+阿德福韦酯比单独使用拉米夫定更有效。
慢性乙型肝炎采用拉米夫定100mg/d +阿德福韦酯10mg/d +恩替卡韦0.5mg/d治疗后，患者血清ALT、乙肝表面抗原(HBsAg)、HBeAg及HBV-DNA均优于单用恩替卡韦的患者[4]。
4.阿德福韦酯+替比夫定
临床试验发现，在阿德福韦酯耐药的慢性乙型肝炎患者中使用替比夫定+阿德福韦酯是一种很好的抢救治疗选择。替比夫定联合阿德福韦酯耐受性良好，无明显的不良反应。此外，在 HBeAg血清转阴率方面，替比夫定联合阿德福韦酯的疗效优于单纯恩替卡韦。替比夫定+阿德福韦酯可显著降低慢性乙型肝炎患者的HBV-DNA水平，且治疗后的血清学应答更高。
有研究将HBeAg阳性乙型肝炎患者123例随机分为2组，替比夫定联合阿德福韦酯组给予替比夫定600mg/d+阿德福韦酯10mg/d，单用替比夫定组给予替比夫定600mg/d。治疗后替比夫定联合阿德福韦酯组疗效优于单用替比夫定组[5]。
5.富马酸替诺福韦双丙酯+拉米夫定
研究发现，在接受拉米夫定治疗的患者中，富马酸替诺福韦双丙酯可使改变拉米夫定的耐药性，使其更不容易产生耐药，在对阿德福韦酯应答失败的乙型肝炎患者进行富马酸替诺福韦双丙酯+拉米夫定联合治疗12个月后，患者HBV-DNA水平降至检测限以下，4例患者的ALT 水平恢复正常[6]。
在HBV/HIV混合感染的患者中，拉米夫定+富马酸替诺福韦双丙酯被证明比单一药疗法更有效抑制HBV-DNA、HBV-RNA以及ALT复常率和e抗原转阴率均优于单一疗法[6]。
6.富马酸替诺福韦双丙酯+恩替卡韦
研究证明，恩替卡韦+富马酸替诺福韦双丙酯对使用多种乙肝抗病毒核苷类似药物而产生耐药的乙型肝炎患者是有效的。
有研究对133例拉米夫定+恩替卡韦耐药的慢性乙型肝炎患者分为2组，分别采用富马酸替诺福韦双丙酯单药给药和富马酸替诺福韦双丙酯+恩替卡韦联合给药，2组均90℅实现了病毒学应答，当HBV-DNA水平较高时，使用恩替卡韦+富马酸替诺福韦双丙酯的病毒学应答率 高于富马酸替诺福韦双丙酯单药给药组[6]。
参考文献：
[1] 刘智泓,梁携儿.关于《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》的几点思考[J].临床肝胆病杂志,2023,39(1):14-21.
[2] 孙晓俊. 恩替卡韦与替诺福韦治疗乙型肝炎肝衰竭的临床效果分析[J].中国现代药物应用,2022,16(2):150-152.
[3] 葛艳芬.恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗38例乙型肝炎肝硬化的临床疗效探讨[J].黑龙江医药,2022,35(3):600-603.
[4]喻剑华,施军平,武静，等.拉米夫定和阿德福韦酯初始联合与恩替卡韦单药治疗慢性乙型肝炎的疗效和安全性比较[J].中华肝脏病杂志,2011,19(2):88-92.
[5] 姚娜,汪春付,于卓然,等.替比夫定单用及其联合阿德福韦酯治疗高病毒载量慢性乙型肝炎初治患者的临床观察[J].中华肝脏病杂志,2015,23 (4):250-253.
[6] 马鑫娜.核苷类似物联合用药治疗乙型肝炎的研究进展[J].临床合理用药杂志,2022，15(16):177-181.
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常怡勇
基层医声公社专栏作者
作者简介：副主任药师，河南省中医药科普先进个人。丁香园用药助手优秀科普作者，新媒体《医学界》优秀作者，多家医药公众号特约撰稿人和审稿专家，个人医药科普公众号《药聊斋》。
专栏文章：
治疗儿童急性中耳炎，附9种药物使用方案
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责 编| 佘易鸿
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