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神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD），目前影响着全球超过6000万人，是全球第七大死因。越来越多的证据表明，身体组成的不同成分（如脂肪、肌肉和骨骼）与神经退行性疾病风险之间存在关联，但这些成分之间的相互作用尚待深入探索。
2024年7月24日，四川大学华西医院宋欢团队研究人员在《神经病学》期刊上发表了一篇题为 "Association Between Body Composition Patterns，Cardiovascular Disease，and Risk of Neurodegenerative Disease in the UK Biobank " 的研究论文，该研究旨在探讨身体组成模式与神经退行性疾病风险之间的关联，并探究心血管疾病（CVDs）在这一关联中的中介作用。研究结果表明，“中心性肥胖”、“肌肉力量”和“上肢为主的脂肪分布”等身体组成模式与神经退行性疾病及脑衰老之间存在显著关联，且这些关联部分由心血管疾病介导。这些发现强调了通过改善身体组成和早期管理心血管疾病来降低神经退行性疾病风险的潜力。
心血管疾病（CVDs），如冠心病和脑血管疾病，先前已被认为是神经退行性疾病的风险因素。 然而，在一些研究中，肥胖作为CVDs的风险因素，却与全因痴呆和帕金森病（PD）的风险降低相关（即“肥胖悖论”现象）。这种悖论的一种可能解释是，在神经退行性疾病的临床前期阶段会出现非故意的体重减轻，从而导致反向因果关系。此外，这种悖论可能源于仅根据体重指数（BMI）来定义肥胖。BMI不仅因为基于非多样化人群的数据而存在分类问题，而且未能考虑到身体组成的差异（例如，BMI无法区分肌肉和脂肪，错误地将肌肉发达者归类为高体脂）。
不同的身体成分可能在神经退行性疾病的发展中扮演不同的角色。例如，有新兴证据表明，增强的肌肉功能对认知功能下降和阿尔茨海默病痴呆具有保护作用，而腹部脂肪沉积则似乎对神经退行性疾病有害。然而，关于脂肪量（FM）、瘦体重（LM）和骨密度的研究结果仍不一致。这些差异可能源于身体各成分之间复杂的相互作用，这种相互作用由脂肪、肌肉和骨骼组织之间的复杂交流所驱动。然而，迄今为止，在探索这些健康后果时，很少有研究同时考虑了不同的身体成分。对身体成分各自对健康贡献的全面理解，可能有助于通过超越传统总体重控制的焦点来制定针对身体组成的预防措施，从而为预防疾病（如神经退行性疾病）提供新的见解。
研究人员利用来自社区基础的英国生物银行队列的丰富表型信息和高质量遗传数据，旨在全面考察不同身体成分之间的关联，特别关注身体组成的模式以解析其复杂的相互作用，并探讨这些模式与神经退行性疾病风险之间的关系。此外，研究人员还探索了这些关联在不同神经退行性疾病易感性个体中是否存在差异。最后，该研究旨在阐明心血管疾病（CVDs）在所研究关联中的潜在中介作用。
在该研究的412,691名参与者中，平均招募年龄为56.0岁，女性占55.1%（n = 227,349）。在平均9.1年的随访期间，共识别出8,224例新发神经退行性疾病病例，其中6,274例和1,194例分别归因于原发性和血管性原因。具体分析的神经退行性疾病包括2,427例帕金森病（PD）、2,933例阿尔茨海默病（AD）和6,076例全因痴呆症。与以“肌肉力量”为特征的模式相反，暴露于其他6种模式高水平下的个体一般倾向于有较高的身体质量指数（BMI）（所有p值<0.001）。表现出“脂肪与瘦体重比”、“瘦体重”、“中心性肥胖”和“上肢主导型脂肪分布”模式高水平的参与者往往有较高的腹部脂肪比例和肌肉脂肪浸润，而“肌肉力量”和“下肢主导型脂肪分布”模式则表现出相反的趋势。
对7种已识别的身体成分模式进行连续变量的分析发现，其中6种模式显示出显著的关联，男性和女性之间的估计值大致相当。研究人员观察到“肌肉力量”和“上肢主导型脂肪分布”模式主要呈现线性关系，而其他关联则大多为非线性（U型、L型或J型）。与低暴露水平相比，较高水平的“脂肪与瘦体重比”（中等水平的风险比[HR]：0.92[95%置信区间0.86–0.99]）、“肌肉力量”（中等和高水平的风险比分别为0.81[0.77–0.85]和0.74[0.69–0.79]）、“骨密度”（高水平的风险比：0.94[0.89–0.99]）和“下肢主导型脂肪分布”（中等水平的风险比：0.94[0.89–0.99]）模式与神经退行性疾病发病率较低相关，而较高水平的“中心性肥胖”（高水平的风险比：1.13[1.06–1.21]）和“上肢主导型脂肪分布”（高水平的风险比：1.18[1.10–1.26]）模式则与神经退行性疾病发病率较高相关。对于亚型和特定神经退行性疾病，结果基本一致，但“瘦体重”模式是一个例外，它与血管性神经退行性疾病的发病率升高相关，但与阿尔茨海默病的风险降低相关。
【已识别体成分模式与神经退行性疾病发病率的关联性，并分别针对男性（蓝色）和女性（红色）进行独立分析】
身体成分单个组分与神经退行性疾病之间的关联部分类似于身体成分模式的结果。例如，研究人员观察到大多数中心性肥胖指标与神经退行性疾病发病率的升高呈正相关（高与低比较，腰臀比的风险比[HR]=1.10[1.04–1.17]），而所有与肌肉力量相关的指标则与神经退行性疾病的发病率呈负相关（高与低比较，握力的风险比=0.73[0.68–0.78]）。此外，研究人员还注意到上肢/全身脂肪量（FM）和下肢/全身瘦体重（LM）的比值也分别显示出正相关（高与低比较，上肢/全身FM的风险比=1.19[1.12–1.26]；下肢/全身LM的风险比=1.10[1.04–1.17]）。另外，研究者发现上肢/全身LM的比值与神经退行性疾病发病率的降低相关（高与低比较，风险比=0.81[0.76–0.86]）。
【体成分单项指标与神经退行性疾病发病率的关联性】
与未患神经退行性疾病的个体相比，患有神经退行性疾病的个体表现出更差的脑老化生物标志物。研究人员观察到，“中心性肥胖”和“上肢主导型脂肪分布”模式与脑萎缩和脑小血管病（cSVD）相关生物标志物的恶化呈正相关，而“肌肉力量”模式则与这些生物标志物呈负相关，这进一步证实了主要分析的结果。然而，“脂肪与瘦体重比”模式却显示出与脑老化指标恶化的正相关，这与主要分析的结果相反。
【已识别体成分模式与脑衰老生物标志物之间的关联性】
对于阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的多基因风险评分（PRS）、载脂蛋白E（APOE）基因型或神经退行性疾病家族史所指示的低或高疾病易感性的个体，身体成分模式与神经退行性疾病之间的关联大致相当。对于“骨密度”模式，研究人员仅在疾病易感性较低的个体中观察到了显著的关联。当应用替代定义来定义低或高遗传风险时，这些结果仍然基本保持一致。
【不同疾病易感性个体中已识别体成分模式与神经退行性疾病发病率的五项关联性】
在综合中介效应分析中，心血管疾病（CVDs）显著介导了“中心性肥胖”（35.3%）、“肌肉力量”（10.7%）、“骨密度”（21.2%）、“下肢主导型脂肪分布”（22.1%）和“上肢主导型脂肪分布”（14.3%）模式与神经退行性疾病之间的关联，但并未在“脂肪与瘦体重比”模式中表现出显著的中介效应。在各类心血管疾病中，脑血管疾病始终在中介效应中占据最高比例（8.9%–28.9%）。
【心血管疾病在已观察关联性中的中介效应】
该研究基于一项包含412,691名英国生物银行参与者的社区队列研究，通过9年的随访，其研究发现证实了身体成分对中年人群神经退行性疾病风险的重要影响。值得注意的是，研究人员通过主成分分析（PCA）利用高度相关的身体测量信息提取主要身体成分模式，并结合疾病诊断和脑成像数据来确定神经退行性疾病的临床诊断及脑老化生物标志物。研究人员发现“中心性肥胖”和“上肢主导型脂肪分布”模式与这两种结果的风险增加相关，而“肌肉力量”模式则与风险降低相关。此外，这些关联在不同神经退行性疾病易感性的个体中持续存在，并且显著地通过心血管疾病（CVDs）（10.7%–35.3%），特别是脑血管疾病进行介导。其研究结果强调了改善身体成分和早期干预心血管疾病的潜力，以作为减轻未来神经退行性疾病风险的目标。
综上所述，该研究一致观察到，“中心性肥胖”和“上肢主导型脂肪分布”为特征的身体成分模式与临床神经退行性疾病发病和脑老化呈正相关，而以“肌肉力量”为特征的身体成分模式则与二者呈负相关。这些关联大多与疾病易感性无关，且部分通过心血管疾病（CVDs）进行介导。研究结果强调了改善身体成分（包括在早期阶段减轻心血管疾病的负担）作为降低未来神经退行性疾病风险的策略的可行性。
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