新冠疫情跌宕起伏，与口罩彻底说再见的日子似乎还有很远，在同疫情“斗智斗勇”的两年多时间里，我们见证了病毒的快速变异、迅速传播，更是发现年龄与新冠肺炎发病进程，以及死亡率之间存在千丝万缕的关联，相当数量的研究已经盖章“新冠肺炎是一种老年病”[1-3]。
而造成这一结果的，很大程度要源于人体的免疫系统衰老。当新冠病毒侵入后，老化的免疫系统不再能及时产生足够的抗体，消杀病菌，甚至还会大规模杀伤因炎症而受损的肺上皮细胞，造成组织损伤[4]。并且因为免疫老化，疫苗的效果也要大打折扣[5]。
那么，我们的免疫系统为何会衰老，我们可能去干预其衰老进程吗？近年来，横空出世的免疫细胞存储与回输，是否真是应对免疫衰老的好计策，还只是又一把挥向“韭菜”的好刀具？今天，就让我们一起从免疫系统衰老开始，走近新兴的免疫细胞治疗。
免疫系统衰老：WARNING!
人体防火墙发出警报
我们的免疫系统可分为先天免疫系统与适应性免疫系统，并由免疫器官（如皮肤、胸腺）、免疫细胞（如T细胞、B细胞）及免疫分子（各种抗原识别因子）构成，行使着抵御外来病原体、清除体内有害或衰老细胞的功能[6]。从皮肤屏障到内部免疫过程，堪称人体防火墙。
然而，就是这样一个固若金汤的城池堡垒，随着衰老，也会被逐渐攻破。由于衰老过程中氧自由基堆积、骨髓微环境改变等，与免疫系统关联最密切的骨髓造血干细胞出现复制老化[7, 8]，免疫器官胸腺和淋巴也逐步萎缩，导致机体B细胞和T细胞产生不足，以及成熟淋巴细胞的功能失常[9]。
那么，免疫系统的衰老会带来哪些影响呢？目前已知，随着起到保护性作用的免疫力下降，机体炎性水平大幅提升，不仅容易被细菌、病毒感染，还更可能罹患心血管疾病、骨关节炎、阿尔茨海默病和恶性肿瘤等，并进一步加速衰老[10]，说它是“万病之源”，真的不夸张。
逆转免疫衰老：
免疫细胞存储与回输会是下一道曙光吗？
免疫系统老化可谓后患无穷，那有没有啥办法可以挽救一下？其实还真有。例如，部分药物（IL-7、FGF7等）可能通过恢复胸腺活力或增加免疫细胞扩增能力去延缓免疫衰老[10]，同时，在抗衰界被广泛承认的热量限制 (CR)，也被发现有干预免疫衰老进程的功效[11, 12]。
除了上述“亡羊补牢”类型的方法，近年来，一种更像是“未雨绸缪”的新型干预方法异军突起，它便是免疫细胞存储与回输。
顾名思义，这种治疗方法就是从人体血液中（常使用外周血）提取一定数量的单个核细胞(PBMC)，包括免疫细胞中的T细胞、B细胞、NK细胞等，再将其冷冻保存于-196℃的低温条件下，使细胞处于休眠状态，待需要时进行复苏。之后，经后续处理（扩增或嵌合抗原受体等），再回输到供体或成功通过配型筛查的异体中。
图注：免疫细胞存储与回输疗法的主要流程
根据多数公开资料，该疗法被认为有助于增强免疫力、预防癌症，并可能具有一定延缓衰老的功效。那么，这免疫细胞回输果真如宣传中一般，拥有如此强大的功效吗？
No.1
增强免疫力：喜忧参半
在判定疗法是否能改善生物体免疫力之前，或许我们需先了解如何评估免疫系统的功能。当下，已有多项技术可检测机体免疫状况，例如血清或全血检测（具体指标包括C反应蛋白、多种免疫球蛋白等），可指示基础的免疫功能，而从血液中进一步分离出的细胞又可进行高级免疫功能的评估[13]。并且，利用血液转录组评估人体免疫系统，也日渐成熟[14]。
较为完善的评价系统方能指示疗法的成效。一项人体试验表明，将来源于脐带血的单个核细胞回输给免疫力低下的胃肠道癌症患者，发现治疗显著提升了患者们体内T细胞和B细胞的数量，且与对照组相比，细胞回输显著延缓了疾病进展[15]。
除此之外，当研究人员将来自年轻小鼠的T细胞输入至同种老年鼠体内后，外源T细胞成功整合进了老年鼠的外周T细胞库，当老年鼠受到流感病毒攻击时，这些外源T细胞可以产生特异性的效应细胞用于抵御病菌[16]。
然而，喜忧参半的是，无论是上述的人体临床，还是小鼠试验，都显示回输年轻的免疫细胞没能从根本逆转生物体已日薄西山的免疫力——没能降低癌症患者的治愈率及死亡率，对病毒入侵小鼠的整体免疫力提升效果也是微乎其微。
因此，综合这些为数不多的报道结果，只能推测该疗法可能具有一定改善免疫力的潜力。
No.2
预防癌症：前路未卜
在前文就已出现的癌症，可以算得上是目前与免疫细胞回输疗法关联最紧密的疾病，体外刺激自体T细胞扩增和基因重定向自体T细胞被认为是治疗多种恶性肿瘤的有效手段[17]。其中，风头最盛的，便要数被称为“120万一针天价神药”的CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）。
CAR-T疗法是通过将编码肿瘤特异性抗原受体的基因转入T细胞，使得被工程改造后的T细胞能够特异性识别并击杀肿瘤细胞[18]。2021年，我国首款CAR-T产品上市，且当下国内多款新药正处于临床研究阶段（可见下表），预计近年将有多款产品问世。
图注：我国CAR-T疗法获批进入临床研究阶段的新药（截至2021年12月）。时光派自行整理
然而，CAR-T的实际应用仍存在一些问题，除了疗法本身存在的神经毒性等副作用[19]，有时患者体内符合相关品质要求的T细胞提取困难，也限制了CAR-T的发展。对此，有学者认为，若能将机体健康时期的免疫细胞进行冷冻，待需要时直接提取冷冻细胞，进行实验室后续扩增及改造，可能有助于克服上述难题[20, 21]。
不过，到这里，笔者一直谈的都是“免疫细胞回输在治疗癌症上的潜力”，以及“免疫细胞存储可能有助于癌症患者开展细胞治疗”，要说“预防癌症”，关联的科学报道还真寥寥无几，因而，笔者也对其持怀疑态度。
No.3
延缓衰老：锦绣前程
最后，也是时光派读者们极为关注的问题：免疫细胞回输能够延缓衰老吗？综合分析下来，笔者认为：非常有可能，但也必须承认当下技术仍需逐步完善。
2020年6月，国际顶级科学期刊Nature刊登了这样一项研究，几位来自美国的癌症研究者锁定了衰老细胞表面的特异性受体——uPAR（尿激酶型纤溶酶原激动剂受体：与自身受体结合后可被分解为衰老细胞分泌的有害物质之一），并针对其开发了CAR-T细胞疗法，不仅有效清除了小鼠体内衰老细胞，还对不同病因的小鼠肝纤维化起到了良好治疗功效[22]。
不仅如此，由于CAR-T独到的“指哪打哪”特点，更是被发现有望改善抗衰“一梯队”中Senolytics（衰老细胞清除）的致命缺陷：在清除衰老细胞的同时，由于指向不明误伤正常细胞的脱靶效应[23]。
然而，尽管上述免疫细胞回输的抗衰疗效足以算上优秀，但研究中暴露出的部分问题，仍亟需学界思考与解决：CAR-T治疗出现了包括IL-6、IFNγ等因子在内的细胞因子释放综合征 (CRS)[22]，这也是目前该疗法的主要副作用。
为此，学者们也正重振旗鼓、再攀高峰。例如，研究人员们已经发现，通过合理控制CAR-T细胞剂量或施用免疫调节药物（如IL-1和IL-6受体抑制剂），可降低治疗中的CRS[24, 25]，并且联用后者还可能同时抑制机体炎症信号通路，达到“锦上添花”的好结果[26]。
并且，伴随不断发展，免疫细胞回输疗法的家族也在不断壮大，TCR-T（工程T细胞受体）、CAR-NK（嵌合抗原受体自然杀伤细胞）疗法等接二连三问世，并被持续优化。像是本月5日刚刚刊登于Nature子刊的一项重磅报道，我国学者发现，回输NK细胞时联用多巴胺释放肽，可增强对衰老细胞的清除作用[26]。对这项最新研究，笔者将另起一文，与各位探讨。
免疫细胞存储与回输疗法的未来
总体来说，免疫细胞存储与回输疗法的未来很是广阔，虽技术本身仍需完善，运用于人体抗衰的科学研究也要稳步推进，甚至还需符合相关法规政策的监管，但就其安全性与抗衰潜力而言，笔者本人真的蛮看好，也非常期待它接下来的表现（也盼望着价格能更亲民）。
如若免疫细胞疗法在未来发展中能被持续优化，最终走下高高在上的台阶，融入人民群众，它或许真能为人类健康寿命的延长带来一场大革命。
—— TIMEPIE ——
参考文献
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