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作者：许娟1,2 李志辉1,2 陈卫坚3 康志娟1,2通信作者：李志辉，Email：Lizh0731@aliyun.com作者单位：1南华大学儿科学院，长沙 410007；2湖南省儿童医院肾脏风湿科，长沙 410007；3湖南省儿童医院病理科，长沙 410007本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(3):219-221.引用本文：许娟,李志辉,陈卫坚,等.以关节炎为首发表现的儿童EB病毒相关平滑肌肿瘤1例[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(3):219-221.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20201109-01740.
摘要
对2020年5月湖南省儿童医院肾脏风湿科收治的1例非人类免疫缺陷病毒（HIV）/移植相关的儿童EB病毒相关平滑肌肿瘤患儿的临床资料进行回顾性分析。患儿，女，6岁7个月，因“双侧髋关节疼痛1年余”就诊，影像学检查发现中枢神经系统及肺部多发结节灶，本例患儿早期无中枢神经系统及肺部病灶的定位性疼痛或器官功能障碍，而以关节炎为首发表现，因此被误诊为幼年特发性关节炎，最终经病理诊断为EB病毒相关平滑肌肿瘤，该病是与免疫抑制相关的一种罕见肿瘤。
关键词
EB病毒相关平滑肌肿瘤；免疫抑制；关节炎；EB病毒编码的小RNA
EB病毒相关平滑肌肿瘤（EBV-SMT）特征性地发生于免疫抑制的个体中，多累及实质性脏器，以肿瘤定位性疼痛和器官功能障碍为主要临床表现［1］。由于该病罕见，临床表现及病理组织学缺乏特异性，易被误诊。现报道1例行3次病理检查后经原位杂交检测EB病毒编码的小RNA（EBER）诊断为EBV-SMT的6岁女童。该病例累及中枢神经系统和肺部，临床以双侧髋关节疼痛起病，无免疫抑制相关的病史，早期未能明确诊断，误诊为幼年特发性关节炎（JIA）。现总结其临床特点，结合相关文献分析EBV-SMT的临床表现、病理特征、治疗及预后，以期提高临床医师对EBV-SMT的认识。
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临床资料患儿，女，6岁7个月，因“双侧髋关节疼痛1年余”于2020年5月14日入住湖南省儿童医院。患儿自2019年5月开始无明显诱因出现双侧髋关节疼痛，间歇性发作，每天10余次，每次持续1~2 min，活动受限，无发热、皮疹。先后就诊于多家医院，反复查血常规、C反应蛋白、红细胞沉降率均正常，人类白细胞抗原B27阴性，骨髓细胞学检查未见异常，磁共振成像（MRI）示双侧髋关节少量积液；电子计算机断层扫描（CT）示右肺中叶内基底段局限性肺膨胀不全。2019年12月某省级三甲医院诊断为JIA，予口服甲氨蝶呤（10 mg/次，每周1次）、叶酸（2.8 mg/次，每周1次）、甲泼尼龙（12 mg/次，每天1次），皮下注射重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（12.5 mg/次，每周1次）治疗，持续治疗4周后患儿自觉双侧髋关节疼痛减轻至每天6~7次。2月份因新冠疫情未复诊，自行停用药物。入院前2 d患儿双侧髋关节疼痛加剧，难以忍受，2020年5月14日来诊。既往史：无移植病史，无反复感染史。家族史无特殊。入院查体：神志清楚，双侧颈部及右侧腹股沟可触及数个绿豆大小淋巴结，无触痛，质韧，边界清。心、肺、腹部检查无异常。脊柱检查无异常，“4”字征阳性，四肢关节无肿胀、压痛，活动自如。神经系统检查无异常。患儿住院期间仍有髋关节疼痛，偶有头痛，可耐受。入院后行免疫全套检查：血清IgA 0.57 g/L、IgE<5.00 IU/mL、IgG 7.87 g/L、IgM 0.40 g/L、C3 0.74 g/L、C4 0.26 g/L。抗核抗体、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体、结核感染特异性T淋巴细胞检测、人类免疫缺陷病毒（HIV）均为阴性；乙肝表面抗原、乙肝e抗原、乙肝核心抗体均为阳性，血清乙肝病毒DNA定量：3.38×107 IU/mL。髋关节、膝关节MRI：双髋、双膝关节滑膜稍增厚、强化，双髋、双膝关节腔少量积液；胸部CT：右肺中叶、下叶、左肺上叶舌段可见多发结节影，边界清晰，最大者位于右肺下叶（图1）；头颅MRI：右顶脑膜（图2A）及蝶鞍两旁（图2B）结节灶；脊柱MRI（图3）：L2椎体左侧椎弓根膨胀性骨质破坏并软组织肿块。行右侧腹股沟浅表淋巴结活检术、L2椎体病变组织活检术，以上2次病理未诊断明确，遂行腰椎病变前后路切除及融合植骨内固定术。
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讨论EBV-SMT于1995年在肝移植和获得性免疫缺陷综合征患者的病例报告中首次提出［2-3］，该病在儿童和成人中均可发病，临床多累及全身实质性脏器，有多灶性倾向［4-5］，因其罕见性，发病率仍不清楚［6］。目前EBV-SMT的发病机制尚未明确，已证实免疫抑制在其发病机制中起关键作用［7］。根据免疫抑制病因的不同，EBV-SMT主要分为3种亚型：HIV感染相关平滑肌肿瘤（HIV-SMT）、移植术后相关平滑肌肿瘤（PTSMT）和先天性免疫缺陷综合征相关平滑肌肿瘤（CI-SMT）。上述3型以HIV-SMT最为常见，好发于中枢神经系统；其次是PTSMT，最常累及肝；CI-SMT则相对罕见，该型只发生于儿童，多累及肺、喉［8］。非上述3型的病例仅有零散报道［9］，本病例HIV阴性、无移植病史、无先天性免疫缺陷综合征相关病史，因缺乏与上述3型相关的免疫抑制背景，早期易漏诊。此外，EBV-SMT临床表现及影像学检查均缺乏特异性，临床表现主要与其累及部位相关，累及颅内患者多以头痛为首发表现［6］，累及肺部患者多以呼吸道症状为首发表现［10］，累及脊柱患者多表现为神经系统症状，包括肢体无力、疼痛和感觉丧失［11-14］。本研究报道1例6岁女童，早期无中枢神经系统及肺部病灶的定位性疼痛或器官功能障碍，而以关节炎为首发表现，目前尚未见以此为首发表现的EBV-SMT病例报道，因此早期被误诊为JIA。而在进一步影像学检查时发现中枢神经系统及肺部的多发病灶，与JIA诊断不符，故最终送检腰椎病变组织经病理诊断为非HIV/移植相关的EBV-SMT。EBV-SMT的病理诊断在大体标本、组织学及免疫组织化学上均缺乏特异性，诊断的关键在于EB病毒的检测［8］。EB病毒可通过血清学、聚合酶链反应（PCR）、免疫组织化学及原位杂交法进行检测。研究显示，血清学、PCR法、免疫组织化学法均有其局限性，血清学和PCR法检测EB病毒阳性并不足以说明病毒感染与肿瘤相关，免疫组织化学法可检测EB病毒的受体CD21，CD21在HIV-SMT患者中表达多见，但在PTSMT患者中则不表达［2］。而HIV-SMT、PTSMT、CI-SMT 3种亚型原位杂交法检测EBER肿瘤细胞核阳性率分别为85%、98%、100%［8］，因此EB病毒的检测以原位杂交法最为可靠。本病例第2次病理检查提示平滑肌源性肿瘤，结合临床上其病灶出现在中枢神经系统和肺部，是传统的平滑肌肿瘤不常发生的部位，需考虑EBV-SMT，因此进一步行第3次病理检查，经原位杂交检测EBER肿瘤细胞核阳性诊断为EBV-SMT。EBV-SMT尚无特定的治疗方案，目前的治疗以手术切除为主。手术切除需根据肿瘤的定位及可切除性选择治疗策略，本病例肿瘤定位在颅内、腰椎和肺部，其中颅内、肺部肿瘤均存在单个脏器的多发病灶，手术难以切除，且有报道显示手术切除部位可多次复发，疾病的预后与手术完全切除与否无显著相关性［1］，因此最终选择腰椎部位肿瘤行手术切除。近年来，对于中枢神经系统受累患者，手术结合定向放疗亦成为一种新兴的治疗选择［6］。但以上治疗尚无研究证实其可显著改善疾病预后，因本病例术后除偶有头痛外一般状况良好，故未进一步放疗、化疗。多数EBV-SMT预后较普通平滑肌肉瘤好，其预后与肿瘤组织学改变不相关，而与免疫抑制的并发症相关［8］，因此针对合并HIV、伴移植术病史及其他免疫缺陷病的患者，应积极控制原发病，可通过减少免疫抑制从而改善免疫状态治疗EBV-SMT。本患儿尚未发现相关的免疫缺陷病，目前仅长期随访，定期行临床评估。综上所述，由于EBV-SMT罕见，疾病诊断主要依靠免疫抑制相关的病史及EB病毒原位杂交。而本病例以关节炎为首发表现，虽累及中枢神经系统和肺部，但病程初期临床无肿瘤定位性疼痛，无HIV感染、无移植病史、无先天性免疫缺陷综合征相关的免疫抑制病史，且病理组织学缺乏特异性，早期诊断困难，极易误诊，因此建议在临床诊治中一旦考虑平滑肌源性肿瘤应尽早行EB病毒原位杂交检测进行鉴别诊断。此外，鉴于EBV-SMT的可进展性及可复发性，需长期随访进行临床评估。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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