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作者：王梓竹 王昊 陈兰勤 贺建新 徐保平 申昆玲通信作者：徐保平，Email:xubaopingbch@163.com作者单位：国家儿童医学中心，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心，首都医科大学附属北京儿童医院呼吸科，北京 100045本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(3):216-218.引用本文：王梓竹,王昊,陈兰勤,等.肺移植治疗儿童囊性纤维化1例[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(3):216-218.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210615-00687.
摘要
对首都医科大学附属北京儿童医院呼吸科2018年6月收治的1例囊性纤维化接受肺移植手术患儿资料进行回顾性分析。患儿，女，10岁，间断咳嗽、咯黄痰4年余，杵状指阳性，肺部高分辨CT（HRCT）提示支气管扩张和黏液嵌塞，鼻窦HRCT提示鼻窦炎。患儿囊性纤维化跨膜调节因子（CFTR）基因复合杂合突变，汗液试验阳性，免疫球蛋白E（IgE）和嗜酸性粒细胞增高，烟曲霉特异性IgE 阳性。诊断囊性纤维化、变应性支气管肺曲霉菌病、鼻窦炎，予抗感染、糖皮质激素及对症治疗，之后21个月内反复出现呼吸困难、呼吸衰竭，肺功能进行性下降，于2020年3月接受双肺移植手术，目前术后1年3个月余，恢复良好。
关键词
囊性纤维化；肺移植；儿童
囊性纤维化（CF）是一种常染色体隐性遗传累及多系统的疾病，目前多数CF患儿尚无特效治疗，仍以对症治疗为主，该病病死率高，预后差。近年来，由于CF综合治疗的不断进展，CF患儿的预期寿命明显提高，但肺移植治疗仍是目前公认的治疗终末期肺病的方法。现回顾性分析1例接受肺移植的CF患儿资料，以期丰富临床医师对于该病的认识。本研究通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会批准［批准文号：（2021）-E-078-R］，患儿监护人知情同意。
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临床资料回顾性个案研究。患儿，女，10岁，因“间断咳嗽、咯黄痰4年余，呕吐、食欲差1周”于2018年6月第1次收入首都医科大学附属北京儿童医院呼吸科病房。入院前4年余，患儿无明显诱因出现咳嗽，咯黄痰，晨起为著，伴发热，平均1次/月，冬季为著，偶有活动受限及喘憋症状，无咯血，无腹泻、腹痛，无流涕、鼻塞、嗅觉障碍，无耳鸣、耳痛及听力减退，排汗正常，就诊于当地医院予抗感染及对症治疗可好转，停药后症状逐渐加重。入院前1年余，患儿咳嗽、咯痰症状加重，严重时夜间难以平卧。于外院检查血总免疫球蛋白E（IgE） 1.7 IU/L，烟曲霉特异性IgE 32.3 KUA/L（4级），肺部CT提示支气管扩张，在其他医院共住院治疗3次，住院治疗期间多次痰培养铜绿假单胞菌、白假丝酵母菌阳性，支气管肺泡灌洗液半乳糖甘露醇聚糖抗原检测阳性，血清总IgE波动于0.8~3.3 IU/L，先后予伏立康唑、头孢哌酮舒巴坦钠抗感染，醋酸泼尼松抗炎及妥布霉素雾化等治疗后呼吸道症状可减轻。入院前1周，患儿出现呕吐，伴食欲下降，无腹痛、腹泻等症状，咳嗽、咯痰同前，伴反复喘息，当地医院行腹部超声检查示胆囊壁粗糙，余未见异常，为进一步诊治收住首都医科大学附属北京儿童医院。自发病以来，患儿呼吸道感染时常伴活动耐力下降，影响正常学习及生活，食欲较差，大小便正常。患儿为足月剖宫产出生，新生儿期健康，生长发育同健康同龄儿，无“脂肪泻”病史。患儿父母体健，非近亲结婚，有妹妹及弟弟各1位，均体健，家族无类似疾病者。入院查体：身高152 cm（位于同年龄同性别儿童第75至90百分位），体质量38 kg（位于同年龄同性别儿童第50至75百分位），体质量指数为16.4。体温37.2 ℃，脉搏100次/min，呼吸24次/min，血压90/60 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），双侧副鼻窦区压痛阳性，呼吸稍促，可见轻度吸气性三凹征，双肺呼吸音粗，可闻及少许痰鸣音及细湿啰音，无哮鸣音，心、腹及神经系统查体未见异常。杵状指（趾）阳性。辅助检查：多次痰培养及支气管肺泡灌洗液培养铜绿假单胞菌阳性，半乳糖甘露醇聚糖抗原检测阳性，呼吸道病毒抗原检测、结核菌素试验阴性。血IgE 1.2 IU/L（正常值≤0.2 IU/L），脂肪酶200.7 U/L（正常值 0~39.0 U/L），淀粉酶138 U/L（正常值0~125 U/L），嗜酸性粒细胞计数700×106/L［正常值（50~500）×106/L］，烟曲霉特异性IgE 36.1 KUA/L（4级，正常值0~0.1 KUA/L），汗氯试验示Cl-浓度为104 mmol/L（正常参考值<60 mmol/L)。腹部超声、心脏彩超及心电图未见明显异常。肺功能检查示用力肺活量（FVC）为 96.8%，第1秒用力呼气容积（FEV1）为87.6%，FEV1/FVC为77.2%，呼气流量峰值（PEF）为88.7%，25%用力呼气流量（FEF25）为85.7%，FEF50 为60.9%，FEF75 为38.7%，提示小呼吸道功能减低。肺部高分辨率CT（HRCT）示两肺间质炎症并支气管炎，部分支气管壁增厚，管腔增宽，部分呈囊状扩张，黏液嵌塞，右肺为著（图1A）。鼻窦HRCT示双侧上颌窦、筛窦、额窦及蝶窦黏膜明显增厚。全外显子基因测序示囊性纤维化跨膜调节因子（CFTR）基因复合杂合突变（c.293A>G，c.3068T>G）。
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讨论CF是一种常染色体隐性遗传累及多系统的疾病，主要表现为慢性进行性阻塞性肺疾病、胰腺功能不全、汗液异常等，累及多系统。反复肺部感染及呼吸系统并发症导致的呼吸衰竭为其主要的致死原因［1］。近年来，由于CF综合治疗的研究进展，CF患儿的预期寿命明显提高。英国一项纵向研究显示，CF的预期寿命可达50岁［2］，虽然CF患儿的预后与基因突变的严重程度相关，但肺移植治疗仍是目前公认的治疗终末期肺病的方法。以“囊性纤维化”和“肺移植”为关键词，在中国知网和万方数据库，以“cystic fibrosis”、“pediatric”、“lung transplantation”、“Chinese”为关键词，在PubMed数据库检索建库至2021年1月数据，共检索到 2篇相关文献［3-4］，涉及2例中国患者，1例为32岁女性患者，1例为17岁女性患儿。但阅读原文，发现后者无明确的CF诊断，根据其描述的临床表现，也不符合CF特点。本例患儿为北京儿童医院首例CF接受肺移植的患儿。根据国际心脏和肺移植学会汇编的登记册（ISHLT）［5］显示，全球每年18岁以下儿童接受肺移植者约100多例，2000年1月至2017年6月，在CF患儿中共进行了近1 000次肺移植。据2015年美国器官移植官网统计显示，接受肺移植的儿童半数以上为CF患儿［6］。尽管近些年因CF患者生存期大大延长，接受肺移植治疗的频率呈下降趋势，但其仍是儿童肺移植最常见的适应证。近年来，CF患儿的肺移植标准不断更新。2019年囊性纤维化基金会（CCF）发布的推荐指南［7］指出，对于18岁以下的CF患儿，建议满足以下1条即需进行肺移植转诊：（1）FEV1小于预计值50%，并迅速下降（在12个月内FEV1下降>20%）；（2）FEV1小于预计值50%，合并低生存率的危险因素（如6 min 步行距离<400 m、二氧化碳分压>50 mmHg、肺动脉高压、体质量指数<18、每年>2次需抗菌药物静脉治疗的病情恶化、气胸，或需在重症监护病房住院等）；（3）FEV1小于预计值40%。本研究患儿随访中FEV1曾低至预计值46.3%，且在12个月内FEV1下降>20%，二氧化碳分压>50 mmHg，体质量指数<18，1年内>2次因病情加重住院予抗菌药物静脉治疗，符合指南中肺移植转诊标准的第1、2条。另外，一项美国囊性纤维化基金会患者登记（CFFPR）研究发现，尽管一些患者符合肺移植的转诊标准，但因痰液培养伯克霍尔德菌阳性、距离最近肺移植中心路程遥远、经济困难及文化水平低等因素，有35%的CF患者未转诊到肺移植中心；因此，建议进一步调查不转诊患者的结局以更好完善CF相关肺移植指南，为CF患者提供帮助，从而提高符合肺移植患者的转诊率［8］。随着CF患者肺移植的开展，其术后存活时间逐渐延长，生活质量也得到了较好的提高［9］。据统计，2009年至2016年，CF患者肺移植后中位生存期为6.5年，较1990年至1998年的中位生存期延长了约2.2年［6］。然而，随着医疗及护理水平的提高，特别是CF患者的综合诊治、管理水平的提高，其预期寿命逐渐延长，因此肺移植治疗在CF患者中的生存效益存在争议，尤其对于CF患儿［10］。因为儿童肺移植术后存在许多更为复杂的问题。移植后早期死亡的原因包括移植失败、技术问题、非巨细胞病毒感染和多器官功能障碍等；移植后晚期主要的死亡原因为闭塞性细支气管炎综合征；最常见的与死亡率相关的并发症为移植后糖尿病［11］。一项西班牙移植中心的回顾性分析显示，该中心接受肺移植治疗CF患儿术后生存率较前明显提高，肺功能参数（FEV1、FVC）有显著且持续的改善；但CF患儿肺移植长期预后较成人差，主要原因为CF患儿在移植后1年内的生存率偏低，该因素是影响成人与儿童长期生存率差异的主要因素［12］。因此，预防和治疗移植后早期复杂的并发症是提高CF患儿肺移植后生存率的关键。在评估CF是否适合肺移植时应综合考虑，当CF移植前的预测生存期小于肺移植后的预测生存期时才应推荐考虑肺移植。我国首例儿童肺移植手术于2004年在郑州大学第一附属医院完成，受者为1例原发性肺动脉高压患儿［13］，晚于国内成人首例报道20余年［14］。迄今国内多家医院已完成多例儿童肺移植手术［15］，如特发性肺动脉高压、弥漫性肺间质纤维化、骨髓移植术后闭塞性细支气管炎等，但儿童肺移植手术量仍较成人低，发展也较成人滞后［13］。CF患儿肺移植病例较少，由于CF在我国仍属罕见病，且其基因突变类型与国际高发地区报道的类型差异较大，预后多较西方国家CF患者好，因此，适用于我国CF患儿的肺移植适应证及肺移植后预后需进一步总结。综上，肺移植是一种有效的治疗儿童终末期肺部疾病的方法，特别对于危害儿童健康的常染体隐性遗传病之一的CF而言。虽然国际上CF患儿接受肺移植治疗后有较高的生存率并在一定程度上延长了患儿生存期，但由于儿童肺移植术后存在许多复杂的问题，对于CF患儿是否应接受肺移植治疗仍有争议。随着近些年我国儿童肺移植手术数量的逐渐上升，肺移植也将成为我国从根本上改善CF肺部不良预后的方法之一。但肺移植术后排异反应、感染等问题往往是影响其预后的危险因素。CF患儿肺移植适应证的选择，术前、术后监测及管理是影响手术成功与否及其生存时间的重要因素。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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