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作者：程晓琳 韩波 姜殿东 王静 吕建利 杨晓斐 贾海琳 赵立健 伊迎春 张建军通信作者：韩波，Email:hanbo35@163.com作者单位：山东大学附属省立医院小儿心脏科，济南 250021本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(11):806-810.引用本文：程晓琳,韩波,姜殿东,等.儿童先天性长QT综合征20例致病基因和临床特征的单中心研究[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(11):806-810.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210510-00506.
摘要
目的 探讨儿童先天性长QT综合征（LQTS）的致病基因、临床特征及治疗随访情况。方法 回顾性收集2011年4月15日至2021年4月15日山东大学附属省立医院小儿心脏科收治的20例诊断为先天性LQTS且行基因检测患儿的临床资料，并采用独立样本t检验及Fisher′s确切概率法进行分析。结果 20例患儿均检出LQTS相关基因突变，其中18例（90.0%）检出致病突变或疑似致病突变。检出LQTS突变基因5个，分别为KCNQ1、KCNH2、SCN5A、CACNA1C、AKAP9。18例（90.0%）患儿有阳性症状，其中13例（65.0%）有明确诱因。LQTS 1型（LQT1）患儿出现症状的诱因均与运动有关，具有复合杂合突变的LQT1及Jervell-Lange-Nielsen 综合征1型（JLNS1）晕厥诱因为运动或情绪激动；LQTS 2型(LQT2)的诱因与运动无关；LQTS 3型（LQT3）剧烈运动可出现症状；LQTS 8型（LQT8）为无诱因发作。20例患儿心电图校正QT（QTc）间期为（553.1±66.6） ms（460~707 ms），其中17例QTc≥480 ms。各类型LQTS患儿心电图表现不一。QTc差异在不同性别、晕厥与无晕厥患儿中差异均无统计学意义（均P>0.05）。患儿随访时间（3.4±2.3）年（0~8.3年）。17例患儿接受治疗［β受体阻滞剂及植入型心脏复律除颤器（ICD）］，3例未接受治疗。至随访结束，1例患儿死亡，19例存活，存活患儿中2例意识丧失。结论 先天性LQTS基因诊断和临床诊断有较高的一致性。基因检测阳性率90.0%。临床表现、心电图特点因基因分型而异。β受体阻滞剂具有保护作用。口服药物治疗无效时，ICD治疗可防止心脏性猝死发生。
关键词
先天性长QT综合征；儿童；致病基因；临床特征；治疗
先天性长QT综合征（LQTS）指体表心电图表现为QT间期延长、T波异常，易产生室性心律失常，尤其是尖端扭转性室性心动过速（TdP），进而引起晕厥和猝死的一组综合征，发病率为1∶2 500［1］。目前共发现18种亚型，由16个基因突变导致［2］，按照遗传方式可分为常染色体显性遗传的Romano-Ward综合征（RWS）和常染色体隐性遗传的Jervell-Lange-Nielsen综合征(JLNS)［3］。不同亚型的临床表现、诱因及心电图各有其特点，基因检测成为目前本病诊断及鉴别诊断的重要手段。目前国内外基于致病基因对儿童先天性LQTS不同亚型综合研究的报道较少，因此，本研究进行儿童先天性LQTS的单中心随访分析，以期为临床相关研究提供参考。
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资料与方法1.1 研究对象 回顾性研究。选取2011年4月15日至2021年4月15日山东大学附属省立医院小儿心脏科收治的20例诊断为先天性LQTS且行基因检测的患儿为研究对象，男女各10例，诊断年龄0~14岁。收集并分析所有患儿的临床资料，先证者的一级亲属也接受临床评估、心电图和基因检测。本研究通过山东大学附属省立医院医学伦理委员会批准（批准文号：NSFC：NO.2018-115），患儿监护人均知情同意并签署知情同意书。1.2 LQTS诊断标准 根据2013年美国心律学会（HRS）/欧洲心律学会（EHRA）/亚太心律学会（APHRS）遗传性心律失常综合征患者诊断和治疗专家共识［4］:（1）满足以下1种或多种情况，可确诊：①排除导致QT间期延长的继发性因素、Schwartz诊断评分≥3.5分；②存在至少1个明确的LQTS基因致病性突变；③十二导联心电图提示校正QT（QTc）间期≥500 ms，排除导致QT间期延长的继发性因素。（2）十二导联心电图QTc介于480~499 ms之间，存在以下情况亦可诊断：不明原因晕厥、排除QT间期延长的继发性因素、未发现LQTS基因致病性突变。1.3 临床资料收集 基因检测先后委托多家第三方公司［北京信诺佰世医学检验所、北京诺禾心康基因科技有限公司、明码（上海）生物科技有限公司、北京迈基诺医学检验所］，先证患儿均采用高通量测序方法，患儿家属采用Sanger测序进行验证。收集基因检测报告。其他收集资料包括：年龄、性别、病史、体征、心电图、动态心电图、超声心动图、脑电图、颅脑CT、颅脑磁共振成像（MRI）、血糖、电解质、治疗方式及效果。其中心电图QTc最大值为至少2次重复测得的结果。治疗效果分为（1）有效：患儿不适症状缓解和/或心律失常得到控制；（2）无效：患儿不适症状和/或心律失常无改善。1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0统计学软件进行数据处理，计数资料用例（%）表示，符合正态分布的计量资料用x̄±s表示。组间比较采用独立样本t检验或Fisher′s确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 一般情况 本研究中，19例患儿Schwartz评分≥3.5分；另1例评分3.0分，该患儿QTc≥500 ms。20例患儿均诊断为先天性LQTS。其中LQTS 1型（LQT1）男性患儿6例（6/7例，85.7%），LQTS 2型（LQT2）女性患儿4例（4/5例，80.0%），LQTS 8型（LQT8）女性患儿3例（3/3例，100.0%）。首发症状年龄（5.1±4.3）岁，诊断年龄（6.7±4.4）岁。男性患儿首发症状年龄高于女性患儿［（6.0±3.0）岁比（4.3±5.2）岁］，但差异无统计学意义（P=0.437）。2.2 基因检测及分析 20例患儿中，18例（90.0%）突变为致病突变或疑似致病突变。检出LQTS突变基因5个，分别为KCNQ1、KCNH2、SCN5A、CACNA1C、AKAP9。15例为单基因单位点杂合突变，3例为KCNQ1单基因复合杂合突变，1例KCNQ1单基因纯合突变，1例KCNQ1/SCN5A 双基因突变（表1）。其中3例患儿具有典型先天性LQTS临床表现，但其相应KCNQ1基因的p.Ser373Trpfs*10、exon3-10及SCN5A基因的p.L1608P突变首次未检出，更换为明码（上海）生物科技有限公司、北京迈基诺医学检验所检测公司再次检测时才发现。
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讨论先天性LQTS属单基因遗传性心脏离子通道病［5］，既往国际文献报道基因检测阳性率为72%［6］，本中心90.0%的患儿检测出致病或疑似致病突变，这可能与本课题组对假阴性患儿进行多次检测有关。本中心先证患儿均采用高通量测序方法进行基因检测。高通量测序技术相对于一代测序具有速度快、准确率高、成本低等优点［7］，但在临床应用中存在一定的假阴性率，且缺乏统一的质控标准［8］。Schwartz等［3］报道，KCNQ1（LQT1）、KCNH2（LQT2）、SCN5A（LQT3）约占临床确诊LQTS的75%。在430例LQTS患者中，KCNQ1、KCNH2、SCN5A突变检出率约为71%［9］。Tester等［10］报道，在272例无血缘关系的LQTS患者中，KCNQ1、KCNH2、SCN5A总检出率约为77%。本中心LQT1、LQT2、LQT3患儿共13例（65.0%），与以往报道大致相符。但JLNS1（15.0%）及LQT8（15.0%）占比却明显增高。既往文献报道JLNS1在儿童中的发病率为1/1 000 000~1/200 000［11］，LQT8的发病也非常罕见［2］，这2种类型在LQTS患者中的占比均<1%［12］。本研究中的LQT8与JLNS1占比与报道偏差较大，可能与这2种类型患儿临床表现重、症状典型且出现早有关，而LQT1、LQT2、LQT3临床表现相对较轻、症状出现时间较晚甚至终身无症状，同时存在部分以晕厥或抽搐为首发症状患儿被误诊为癫痫等疾病而长期于其他科室诊治的情况。不同分型LQTS的诱因各具特点。据报道，LQT1发病常见于运动或情绪激动时，LQT2诱因多为情绪应激，如铃声或突然唤醒等，LQT3心脏事件常发生于休息或睡眠状态［13］。本中心LQT1出现症状的诱因均与运动有关，但有1例诱因为运动或情绪激动，该患儿具有复合杂合移码突变，表现为较轻的运动刺激即可诱发晕厥，与JLNS1的发作诱因相同，LQT2均表现为与运动无关的诱因。玩手机、睡眠、睡眠被唤醒、泡温泉诱发晕厥可能是因为情绪应激，感冒、饥饿不排除与炎症因子增多、血糖水平降低等因素有关。LQT3患儿剧烈运动后出现嗜睡、头晕、心动过缓，与以往报道［2］不符，但最近有报道称20%的LQT3患者可于运动时发生心脏事件［14］。晕厥与非晕厥患儿的QTc时间差异无统计学意义。2例LQT1患儿反复测十二导联心电图QTc虽不超过480 ms，但均有晕厥史及家族史，据报道30%~40%的LQT1患者具有隐匿性特征［4,15］，即静息状态心电图QTc间期正常或临界延长。有研究表明，QTc只预测第1次心脏事件，QTc持续时间≥500 ms是首次心脏事件的独立预测因子，但已经经历过晕厥发作的LQTS患者，无论其QTc值如何，都应被认为有较高复发性晕厥发作的风险［16］。研究显示，口服普萘洛尔剂量≥1.5 mg/（kg·d）组的有效率高于剂量<1.5 mg/（kg·d）组患儿［4］，提示β受体阻滞剂作为LQTS的一线治疗用药，可预防晕厥等恶性心律失常事件。本研究接受ICD治疗的3例患儿中，1例未遵医嘱调整药量，反复晕厥，ICD植入后记录到多次心室颤动，经及时发放ATP及电击除颤治疗，防止了患儿猝死。本研究存在不足之处：首先，单中心研究的样本量较小，很多项目无法进行统计学分析，只能对多个病例进行总结；其次，基因检测委托多家第三方公司进行，缺乏统一的质控标准，且由于样本量较小，无法对检测质量进行比较；患儿及家长依从性差，不遵医嘱增减药量及自行停药现象频繁，影响治疗效果的分析。综上，先天性LQTS作为单基因遗传性心律失常疾病，基因诊断和临床诊断有较高的一致性。基因检测阳性率为90.0%。临床表现、心电图特点因基因分型而异。β受体阻滞剂具有保护作用。口服药物治疗无效时，接受ICD治疗可防止心脏性猝死的发生。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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