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作者：雷蕾 陈植 刘小荣通信作者：刘小荣，Email:lxrbch@sina.com作者单位：国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院肾病一科，北京 100045本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(21):1660-1664.引用本文：雷蕾,陈植,刘小荣.儿童急性链球菌感染后肾小球肾炎与C3肾小球病的临床分析[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(21):1660-1664.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220702-00805.
摘要
目的 探讨儿童急性链球菌感染后肾小球肾炎（APSGN）和C3肾小球病（C3G）的临床特点，提高对不典型APSGN患儿中C3G的认识和诊治水平。方法 对2016年1月至2021年12月首都医科大学附属北京儿童医院收治的病初符合APSGN诊断的100例患儿资料进行回顾性分析，最终诊断为APSGN者73例（APSGN组），诊断为C3G者27例（C3G组），采用t检验、Mann-Whitney U检验及χ2检验比较分析2组患儿的临床表现、实验室结果、治疗和预后。结果 APSGN和C3G病初均可有链球菌感染史，2组发病年龄与性别差异均无统计学意义（均P>0.05）。APSGN和C3G病初的临床表现有时难以区分，但C3G组肉眼血尿发生率（92.6%比69.8%）、肾病水平蛋白尿发生率（66.7%比30.1%）均高于APSGN组（χ2＝5.583、10.960，均P<0.05）。实验室检查中，APSGN组与C3G组相比，白蛋白水平较高［（36.3±7.4） g/L比（28.9±6.8） g/L］，三酰甘油［（1.2±0.6） mmol/L比（1.6±0.7） mmol/L］、血尿素［（7.6±5.6） mmol/L比（14.7±16.3） mmol/L］、血肌酐［（66.2±45.2） μmol/L比（120.1±170.3） μmol/L］、尿蛋白定量［（43.5±58.5） g/24 h比（319.2±994.8） g/24 h］水平均较低（t=4.655、2.738、2.241、1.624、1.448，均P<0.05）。治疗中，C3G组激素及其他免疫抑制剂使用率均高于APSGN组（59.3%比12.3%、29.6%比1.4%）（χ2＝23.15、19.22，均P<0.05）。随访中发现，C3G组肉眼血尿消失时间、镜下血尿消失时间、蛋白尿转阴时间及补体C3恢复时间均长于APSGN组［51.1（14.3，90.0） d比14.9（6.0，15.5） d、218.3（60.0，277.5） d比65.5（27.0，82.5） d、127.9（60.0，180.0） d比 38.2（13.0，53.6） d、129.3（55.5，225.0） d比39.1（24.0，51.0） d］（U=2.395、2.730、2.890、3.054，均P<0.05）。结论 对病初临床表现比较重，尤其是持续肾病水平蛋白尿的APSGN患儿，应高度怀疑C3G的可能性，必要时予激素治疗，积极完善肾活检及补体途径的相关检查，以尽早明确病因，及时调整治疗改善预后。
关键词
急性链球菌感染后肾小球肾炎；C3肾小球病；儿童
急性链球菌感染后肾小球肾炎（APSGN）为儿童常见的原发性肾小球肾病，多见于儿童及青少年。APSGN常继发于上呼吸道链球菌感染1~2周后或皮肤链球菌感染6周后［1］，主要表现为血尿、蛋白尿、尿少、水肿和高血压等肾炎综合征。儿童APSGN多预后良好，但约5%预后较差，表现为镜下血尿、蛋白尿迁延不愈，甚至合并慢性肾脏病［2］。有报道显示部分C3肾小球病（C3G）患儿会被初诊断为APSGN，因此临床医师应早期识别非自限性APSGN，完善肾活检病理诊断，及时调整治疗和改善预后［3］。本研究总结首都医科大学附属北京儿童医院收治的初诊为APSGN患儿的临床资料，着重研究最终病理诊断为C3G患儿的临床和实验室指标特点，旨在提高对C3G患儿的认识和诊治水平，为临床医师提供参考。
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资料与方法1.1 研究对象 回顾性分析。选取2016年1月至2021年12月首都医科大学附属北京儿童医院肾内科收治的病初符合APSGN诊断标准的117例患儿为研究对象。纳入标准［4］：（1）有前驱感染史，抗链球菌溶血素O（ASO）升高；（2）急性起病，有肾小球肾炎表现，如血尿、蛋白尿、少尿、水肿、高血压；（3）起病时补体C3水平下降。排除标准：根据临床表现、家族史、实验室检查排除其他原发性、继发性肾小球疾病(如IgA肾病、紫癜性肾炎、狼疮性肾炎等)、高钙尿症及遗传性肾病等。117例APSGN患儿中，26例最初诊断为APSGN的患儿因蛋白尿持续超过8周行肾脏病理检查，其中2例确诊为 APSGN，6例确诊为IgA肾病，18例确诊为C3G；此外，22例患儿因血肌酐持续性或进行性升高超过1周，血肌酐4周内未恢复正常，肉眼血尿超过4周，持续性或反复低补体血症超过12周等行肾脏病理检查，其中2例患儿确诊为APSGN，9例患儿确诊为C3G。排除17例肾脏病理检查为其他继发性肾小球肾炎（IgA肾病）和遗传性肾病（Alport综合征）的患儿，最终纳入患儿100例，其中APSGN患儿73例（APSGN组），C3G患儿27例（C3G组）。本研究通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会批准［批准文号：（2022）-E-132-R］，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。1.2 研究方法 1.2.1 临床资料收集 收集患儿临床资料，包括：（1）一般资料：年龄、性别、临床表现及治疗；（2）临床检查结果：白蛋白、总胆固醇、肌酐、尿素氮、尿蛋白、尿红细胞、24 h尿蛋白、ASO、补体C3、补体C4、红细胞沉降率及肾脏病理；（3）随访资料：肉眼血尿消失时间、尿红细胞恢复时间、尿蛋白转阴时间、补体C3恢复时间。1.2.2 C3G诊断标准 （1）光镜下可见肾小球系膜增生、膜增生、毛细血管内皮增生或新月体；（2）免疫荧光为显著的C3沉积为主，C3沉积至少较其他免疫反应物高2个数量级；（3）电镜下多为电子致密物沉积于肾小球基膜区、系膜区、系膜旁区以及肾小管和肾小球囊基底膜内等。1.2.3 临床指标判定标准 （1）肾病水平蛋白尿：24 h尿蛋白定量>50 mg/kg或总量>3.5 g；（2）镜下血尿：离心尿红细胞≥3个/高倍视野（HP），且为肾小球来源；（3）高血压：血压≥120/80 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）（学龄前期）或 130/90 mmHg（学龄期）；（4）少尿：24 h尿量<300 mL（学龄前期）或 400 mL（学龄期）；（5）肾功能不全：血肌酐>健康儿童肌酐水平；（6）低蛋白血症：血白蛋白<25 g/L；（7）低补体 C3 血症：补体 C3<0.7 g/L；（8）ASO 阳性：ASO>0.2 U/L；（9）临床治愈：临床症状消失，尿常规正常。1.2.4 治疗与随访 患儿均予休息、抗感染、利尿、降压等对症支持治疗。若对症支持治疗无效则应用糖皮质激素或注射用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗，视病情予其他免疫抑制剂治疗。患儿出院后均行门诊或电话随访，未失访则均随访至2021年12月，记录患儿病情变化。1.3 统计学处理 应用SPSS 19.0 软件进行数据分析。正态分布的计量资料以x̄±s表示，两组间比较采用成组t检验；非正态分布计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数（%）表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 临床资料 73例APSGN患儿中，男48例，女25例，以学龄期儿童为主（58例，79.4%）。27例C3G患儿中，男18例，女9例，以学龄期儿童为主（23例，81.5%）。2组患儿年龄、性别比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。73例APSGN患儿均有镜下血尿，其中51例（69.8%）有肉眼血尿。2组患儿肉眼血尿发生率及肾病水平蛋白尿发生率比较，差异均有统计学意义（均P<0.05）（表1）。
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讨论APSGN由A组β型溶血性链球菌诱发的免疫介导的肾小球疾病，是儿童急性肾小球肾炎的常见诱因之一，预后良好。但一些非典型APSGN病例临床表现重，病情迁延不愈，甚至合并慢性肾衰竭。APSGN的特征是补体旁路途径激活导致补体C3降低，其通常在8周内恢复正常。对于8周后仍存在持续低补体或反复低补体的APSGN患儿，应及早行肾活检以排除特发性膜增殖性肾小球病，其中以C3沉积为主的膜增殖性疾病被归为C3G。C3G根据超微结构分为致密物沉积物、C3肾小球肾炎（C3GN）及补体因子H相关蛋白5肾病。C3G主要发生于儿童，其在诊断后10年内进展为终末期肾病的比例约为70%，预后较差［5］。链球菌感染与C3G之间存在明显关联，部分C3G患者病初被诊断为APSGN，但目前缺乏针对两者的临床研究［3,6-7］。APSGN的全球发病率正逐年下降，发病率约（9.5~28.5）/100 000人，其中97%发生于发展中国家［8］。有报道称APSGN在美国、法国、意大利及我国已被视为较罕见疾病，其发病率的降低可能归功于早期适当的抗生素治疗［9］。而C3G是一种更为罕见的疾病，每1 000 000人中仅 1~5人发病［10］。本研究表明，APSGN确诊率逐年下降，由29例/年降至4例/年；而随着对C3G认识的加深及肾活检接受度的提高，C3G的肾活检检出率为 3~12例/年，检出率有上升趋势。本研究中 APSGN 组与C3G组发病年龄差异无统计学意义，主要发生于学龄期儿童。儿童的肾小球基底膜（GBM）孔径较小阻碍了免疫复合物的有效清除，这可能是儿童发病率较高的原因之一［11］；另一方面，免疫细胞的数量、亚群和定位存在年龄依赖性差异［12］，影响宿主对链球菌的反应，学龄期儿童肾功能及身体机能处在生长发育的过渡阶段，使得学龄期儿童免疫反应较重，炎症应激水平较高［13］，易出现较严重的肾损伤。此外，婴幼儿的低发病率可能是由于此年龄段链球菌感染率较低、免疫系统不成熟及形成免疫复合物较少［14］。本研究中，APSGN和C3G的男童发病率均为女童的2倍左右，提示男女有不同的易感性。APSGN和C3G均急性起病，病情轻重不一，临床表现轻者仅尿常规异常，严重者表现为少尿、无尿甚至肾衰竭。Khalighi等［11］报道23例初诊为APSGN的病例，经肾脏病理检查，其中13例最终确诊为C3GN。Sawanobori等［7］报道了1例最初被诊断为APSGN的男童，早期为无症状血尿且病情自发缓解，6年后再次感染链球菌并最终确诊为C3G。这提示APSGN与C3G之间存在着复杂的联系，实际临床诊疗过程中有时难以对二者进行区分。本研究中对73例APSGN和27例C3G患儿发病初期的临床表现进行对比发现，C3G组的肉眼血尿发生率、肾病水平蛋白尿发生率均高于APSGN组。且随着随访时间的延长，C3G患儿的肉眼血尿消失时间、蛋白尿缓解时间均长于APSGN患儿。APSGN是一种免疫复合物介导的疾病，有多种机制参与肾损害的发生，其发病通常为免疫复合物引起的补体系统的一过性激活。目前公认的致病机制为：（1）含链球菌抗原成分的循环免疫复合物在肾脏沉积；（2）链球菌抗原在肾脏基底膜沉积，进而引起原位免疫复合物形成；（3）GBM与链球菌抗原的抗体发生交叉免疫反应（分子模拟）；（4）自身免疫反应［4］。近期研究发现，34例确诊APSGN的患儿中，31例的B因子抗体均为阳性［15］。B因子抗体水平的一过性增高与补体C3、末端补体复合物C5b9的水平相关，可增强补体旁路途径转化酶的活性，介导补体旁路途径的过度激活，进而导致APSGN中基底膜破坏，出现相应的临床反应。而C3G患儿未检测到B因子抗体，提示C3G与APSGN患儿补体旁路途径的激活过程存在差异［15］。因此，对持续性或反复低补体C3的APSGN患儿，筛查B因子抗体可能有助于指导肾活检，以避免误诊为C3G。此外，研究表明C3G患者多存在补体途径调节异常，如H因子、H因子相关蛋白及B因子的突变［16-18］，补体途径调节异常可引起免疫反应的过度激活和免疫复合物的大量沉积，导致病情较重或迁延不愈［19］。以上结果提示，对于病初临床表现较重，病情迁延不愈的APSGN患儿，应高度怀疑C3G的可能性。本研究中73例APSGN患儿和27例C3G患儿的补体C3均减低。补体C3减低是由于补体级联反应的激活和免疫复合物的形成，补体因子消耗增加所致。本研究发现10例（13.7％）APSGN患儿补体C4减低，3例（11.1％）C3G患儿补体C4减低。Ohsawa等［20］研究证实，凝集素（MBL）途径可识别链球菌神经氨酸酶抗原，在链球菌感染中可被激活，从而导致补体C4水平降低。Marinozzi等［21］研究发现，10%的C3G患者可检测到C3转化酶C4b2a抗体，其补体C4水平降低，表明MBL途径也参与C3G的发病机制 。因此推测，APSGN和C3G患儿补体C4降低可能由MBL途径激活或本身存在补体功能缺陷所致。本研究中48例患儿因临床表现不典型行肾脏病理检查，其中27例患儿确诊为C3G，16例确诊为IgA肾病，1例确诊为Alport综合征，仅4例最终仍确诊为APSGN。这提示，对于病初临床表现比较重、病情迁延不愈的不典型APSGN患儿完善肾活检的必要性，以便早期识别其他预后不良的肾小球疾病。此外，APSGN多为自限性疾病，而C3G病程多迁延反复或逐渐进展。对临床表现不典型的患儿（血肌酐持续性或进行性升高超过1周，血肌酐4周内未恢复正常，肉眼血尿超过4周，蛋白尿持续超过8周，持续性或反复低补体血症超过8周）行肾脏病理检查，是基于患儿偏离APSGN的自然病程而考虑其他肾小球疾病。但当C3G患儿临床表现较轻，病程较短时，有诊断为APSGN的可能性。因此，对于病初诊断为APSGN的患儿，建议出院后定期检测尿常规、补体、肾功能等指标，警惕C3G的可能，以免延误治疗。APSGN肾脏免疫荧光常见免疫球蛋白与C3共沉积，而C3G免疫荧光以C3沉积为主，且C3沉积至少较其他免疫反应物高2个数量级。但也有文献报道约30％的ASPGN患儿在疾病早期行肾脏病理检查，免疫荧光可仅见C3沉积，而无IgG等其他免疫成分沉积［22］。本研究与之一致，不典型APSGN最终确诊为APSGN的4例患儿中1例可见免疫球蛋白IgG与C3沉积，1例可见免疫球蛋白IgG、IgM与C3沉积，另2例仅见C3沉积。不典型APSGN中最终确诊为C3G的27例患儿均可见C3沉积，3例IgG沉积，5例IgM沉积。APSGN典型临床表现为血尿、蛋白尿、少尿、水肿，可伴高血压或氮质血症，应用对症支持治疗，总体预后良好。但伴肾病水平蛋白尿的APSGN患儿往往伴随症状多，临床表现重，预后较差，是否应用激素治疗也存在争议［23-24］。本研究中C3G组肾病水平蛋白尿的发生率高于APSGN组，且2组患儿的白蛋白水平和尿蛋白定量水平差异也有统计学意义。分析原因，C3G较 APSGN 存在补体途径的过度激活，使电子致密物大量沉积，进而引起肾小球足细胞损伤，加重蛋白尿的排出，使得C3G蛋白尿的发生率及严重程度均高于APSGN。文献报道，病理改变中足突广泛融合是肾病水平蛋白尿的突出改变，其常为预后不良的体现，应用糖皮质激素有利于减轻足细胞损伤［25］。因此，对于蛋白尿显著或持续时间长的APSGN患儿，应用糖皮质激素治疗可能有利于减轻足细胞损伤。本研究还发现，26例最初诊断为APSGN的患儿，因持续性大量蛋白尿行肾脏病理检查，其中2例确诊为APSGN，6例确诊为IgA肾病，18例确诊为C3G。由此推测，伴肾病水平蛋白尿的APSGN患儿，较大可能其“实质”为C3G。而对于有肾病水平蛋白尿的C3G患者，其常规治疗基于糖皮质激素、抗增殖类药物（环磷酰胺、霉酚酸酯）、单克隆抗体（利妥昔单抗）或补体抑制剂（依库珠单抗）的应用。故对于持续肾病水平蛋白尿的APSGN患儿，可酌情予激素治疗，尽早完善相关检查，以避免C3G病情发展导致的不良预后。综上， APSGN和C3G病初均可有链球菌感染史，发病年龄与性别无差异，以学龄期男童多见。APSGN和C3G病初的临床表现有时难以区分，但C3G组患儿肉眼血尿、肾病水平蛋白尿的发生率均高于APSGN组。因此，建议对病初临床表现比较重，尤其是持续肉眼血尿、肾病水平蛋白尿的APSGN患儿，应高度怀疑C3G的可能性，可早期予激素治疗，积极完善肾活检及补体途径的相关检查，以尽早明确病因，及时调整治疗和改善预后。本研究不足之处在于本研究为单中心、小样本回顾性研究，且存在一定程度的患儿失访率，可能造成数据结果偏倚，有待相关同类研究进一步补充验证。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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