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作者：孟青1 武宇辉2 杨燕澜3 何颜霞2 周林涛1 陈华保2 谢慧2 康亮亮2 赫南南2 孙丽芳1通信作者：武宇辉，Email：wyuhoo@163.com作者单位：1深圳市儿童医院检验科，深圳 518038；2深圳市儿童医院儿童重症医学科，深圳 518038；3深圳市儿童医院血液肿瘤科，深圳 518038本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(21):1665-1668.引用本文：孟青,武宇辉,杨燕澜,等.儿童A族链球菌感染致中毒性休克综合征临床分析[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(21):1665-1668.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220519-00576.
摘要
目的 分析儿童A族链球菌（GAS）中毒性休克综合征（STSS）的临床特点。方法 通过电子病历系统调取2015年1月至2022年3月深圳市儿童医院住院的10例STSS患儿的临床资料，回顾性分析其临床特点，总结治疗经验。结果 本组10例中男5例，女5例，年龄（5.29±2.87）岁。既往均体健。2例血培养阳性，5例脓液培养阳性，3例血宏基因组学二代测序确诊；其中7例咽拭子GAS快速检测阳性。患儿均有发热，其中病毒感染后发生9例，肺炎7例，皮肤软组织感染6例，坏死性筋膜炎3例，化脓性脑膜炎1例。患儿均有休克，其中弥散性血管内凝血7例，肝功能损伤6例，急性肾损伤4例，感染相关脑病4例，呼吸衰竭2例，横纹肌溶解2例。3例入院时血白细胞数降低，余7例升高；中性粒细胞比例均升高；7例血小板降低，恢复后均血小板升高。患儿C反应蛋白、降钙素原均升高。患儿均发生低白蛋白血症、低钠血症和低钙血症。培养阳性的10例菌株均对青霉素、头孢曲松/头孢噻肟和万古霉素敏感。8例患儿入院后采取了联合抗生素治疗，8例接受静脉注射免疫球蛋白治疗。10例患儿均治愈出院。结论 儿童STSS进展迅速，应引起临床医师重视。早期识别、感染源的快速诊断、抗生素的及时应用及外科治疗是管理的关键。
关键词
A族链球菌；中毒性休克综合征；儿童
A族链球菌（GAS）最常引起咽炎、皮肤和软组织非坏死性感染。有时会引起侵袭性感染，如坏死性软组织感染、妊娠相关感染、菌血症、呼吸道感染。侵袭性GAS病患儿可并发链球菌中毒性休克综合征（STSS），临床少见。现回顾深圳市儿童医院2015年以来诊治的10例STSS病例，总结其临床特点，以期提高临床医师对本病的认识。
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资料与方法1.1 一般资料 回顾性研究。检索深圳市儿童医院电子病历系统，查找2015年1月至2022年3月深圳市儿童医院收治的STSS患儿的临床资料。本研究通过深圳市儿童医院医学伦理委员会批准［批准文号：深儿医伦审（科研）批件202104702号］，患儿监护人均知情同意。1.2 纳入标准及排除标准 STSS纳入标准［1］：（1）临床标准：①低血压（收缩压<同年龄组第5百分位数）；②同时包含下述至少2个表现的多器官受累：肾损伤（肌酐≥同年龄正常值上限2倍；已有肾病患儿肌酐≥基线值2倍）；凝血障碍［血小板≤100×109/L或弥散性血管内凝血（DIC）］；肝损伤（谷丙转氨酶、谷草转氨酶或总胆红素水平≥同年龄正常值上限2倍；已有肝病患儿≥基线值2倍）；急性呼吸衰竭或急性呼吸窘迫综合征；伴或不伴皮肤脱屑的红斑皮疹；软组织坏死（如坏死性筋膜炎/肌炎、坏疽）；（2）病原学证实：无菌部位（如血液、脑脊液、关节液、胸腔积液、心包液、腹腔积液、组织活检或手术伤口）分离出GAS或宏基因组学二代测序（mNGS）技术证实。STSS排除标准：（1）其他病原导致休克及多器官功能障碍者；（2）资料不全者。1.3 GAS的鉴定 1.3.1 细菌培养 标本采集、培养及菌株鉴定参照《全国临床检验操作规程》［2］，使用法国梅里埃公司的VITEK MS自动快速微生物质谱检测系统进行细菌鉴定。药敏试验采用ETEST法和纸片扩散法，药敏结果参照美国临床和实验室标准化协会（CLSI）的指南［3］判读。1.3.2 mNGS技术 收集患儿外周血标本进行mNGS检测。经DNA提取、文库构建和测序，测序数据下机后去除低质量和长度<35 bp的数据以获得高质量数据。通过微生物大数据库比对，获得能够匹配到病原体的序列数，判断可能的病原体。1.4 资料收集 收集患儿的一般信息，临床表现、辅助检查、治疗、预后和治疗费用。1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行分析，符合正态分布的计量资料用x̄±s表示，非正态分布资料采用M（P25，P75）表示。
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结果2.1 一般情况 共纳入STSS患儿10例。男5例，女5例。年龄1岁2个月~10岁5个月［（5.29±2.87）岁］。2015年至2017年3例，2018年及以后7例。均发生在每年12月至次年7月。10例患儿均无基础疾病，既往均体健。6例由外院转入，4例在住院前曾经在深圳市儿童医院和外院门诊就诊。2.2 临床表现 患儿均有发热，体温（40.08±0.59）℃。9例在病毒感染后发生：水痘3例，流感2例（甲型流感和乙型流感各1例），EB病毒2例，副流感病毒1例，呼吸道合胞病毒1例。10例患儿家属均否认有外伤史，均无生殖系统感染及脓尿。6例存在皮肤软组织感染，其中皮肤坏死性筋膜炎3例，蜂窝组织炎3例；肺炎7例，其中5例胸腔积液，2例脓胸，2例肺出血；化脓性脑膜炎1例。2例有恶心、呕吐和腹泻等消化道症状，1例患儿扁桃体见渗出，3例有弥漫性猩红热样皮疹，中耳炎1例，鼻窦炎1例。6例行心脏彩超检查，均未发现有心内膜炎。10例患儿均有休克表现，均接受了液体复苏，6例使用了血管升压药物。6例伴肝功能损伤，4例发生急性肾损伤（AKI），4例伴感染相关脑病；7例有DIC，2例有呼吸衰竭，2例发生横纹肌溶解。2.3 实验室检查结果 2例血培养阳性，3例通过外周血mNGS技术确诊，5例通过脓液培养确诊，同时脓液革兰染色涂片均可见阳性球菌。另有2例肺泡灌洗液培养阳性，1例脑脊液培养阳性。7例咽拭子GAS抗原快速检测阳性；5例行抗链球菌溶血素O(ASO)检查者2例阳性。8例肺炎链球菌抗原检测者2例阳性。患儿住院期间多次培养均未发现其他细菌和真菌病原菌。培养阳性的10例菌株（2例血培养、5例脓液培养、2例肺泡灌洗液培养、1例脑脊液培养）均对青霉素、头孢曲松/头孢噻肟和万古霉素敏感，未行克林霉素和红霉素的药敏。3例患儿入院时血白细胞数降低，余7例升高;中性粒细胞比例均升高。外周血涂片均可见中性粒细胞核左移，伴胞质中颗粒增多、增粗和空泡变性。10例患儿C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）均升高，其中 CRP>100 mg/L者9例；PCT>100 μg/L者4例，>10 μg/L者8例，>5 μg/L者9例。完善红细胞沉降率的8例患儿中，3例升高。7例病程中血小板降低；恢复期均存在血小板升高。10例患儿均有低白蛋白血症、低钠血症、低钙血症。3例患儿心肌酶肌钙蛋白T升高。6例血清肌酸激酶水平升高（表1）。
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讨论侵袭性GAS感染发病率近年有升高趋势，可能与M型GAS菌株分布改变、产毒菌株感染率持续升高有关［4-5］。可发生于所有年龄段，大多数患者不存在免疫抑制。发生侵袭性GAS感染相关危险因素包括轻微创伤（如导致血肿、瘀斑、肌肉拉伤）、病毒感染（如流感、水痘）、使用非甾体类抗炎药、近期手术、烧伤、肥胖、外周血管疾病、恶性肿瘤、免疫抑制（如使用皮质类固醇）、糖尿病、心脏疾病等［6］。本组患儿多发生于上半年，与GAS咽炎在温带气候地区冬季和初春的发病高峰期相平行，这段时间也是病毒感染高发季节。本组患儿中9例在病毒感染后发生，一半是继发于水痘和流感。因为是回顾性研究，未能对菌株进行基因分型和毒力研究。STSS是侵袭性GAS感染疾病的并发症，1987年被首次报道［7］。目前认为主要是链球菌产生的超抗原外毒素触发强烈的炎症级联反应，释放大量细胞炎症因子，导致毛细血管渗漏和组织损伤。特征性临床表现为发热、皮疹，随后出现休克和多器官功能衰竭［8］。尽管未能进行炎症细胞因子水平测定，但本组患儿血白细胞明显增多伴显著核左移，中性粒细胞百分比升高，CRP和PCT显著升高，血清铁蛋白升高，显著的低白蛋白血症，均因休克表现接受了液体复苏，符合炎症风暴的改变。除了肝肾功能损伤、DIC和呼吸衰竭，本组有4例患儿存在意识障碍和抽搐，考虑感染相关脑病。GAS感染最常见的侵入途径是皮肤、阴道和咽部黏膜。轻微创伤是引起STSS的常见病因，患者局部出现红肿、瘀斑和皮肤坏死，可能在1～3 d发生深部感染，如坏死性筋膜炎或肌坏死［9］。坏死性筋膜炎患者STSS发病率约为50%［10］。本组6例患儿存在深部软组织感染，包括3例腹部和臀部的坏死性筋膜炎以及3例头颈部蜂窝织炎。这些感染灶导致患儿全身感染中毒症状持续存在，最后均通过手术清创和脓肿引流，控制感染源，并进行了皮瓣移植。此外，本组有4例患儿无明显的软组织感染灶，均为呼吸道感染，1例有明确的扁桃体化脓，高于文献报道的20%［11］。本组患儿在住院前均使用了对GAS敏感的青霉素、β-内酰胺类抗菌药物，影响了细菌的检出率，入院后血培养GAS阳性率仅为20%，远低于文献报道的60%［12］。除了术中深部脓液的培养，仍有3例患儿所有培养阴性，均通过外周血mNGS证实。所以，既往标准中的基于细菌培养进行诊断存在漏检可能，这可能也是STSS临床诊断率低的原因。mNGS不受抗生素影响，有利于快速明确病原，精准治疗，近年来在临床应用中日益广泛［13］。GAS快速抗原检测也是辅助诊断GAS的实验室方法之一［14］，具有较高的敏感度和特异度。本组7例咽拭子GAS快速检测阳性，对于疑似GAS感染患者，有助于早期识别并采取合适的抗生素治疗方案。肺炎链球菌尿抗原检测可作为肺炎链球菌感染的辅助诊断。在感染肺炎链球菌后可持续阳性维持1年以上，不能区分现症与既往感染［15］。本组2例患儿尿肺炎链球菌抗原阳性，但是住院期间相关培养结果未发现肺炎链球菌，考虑可能与既往感染有关。GAS对青霉素和β-内酰胺类药物敏感，通过抑制细胞壁合成发挥杀菌作用。但STSS病情进展迅速，常伴休克及多脏器功能障碍。患儿入院时临床医师无法立即鉴别STSS与其他病原体引起的脓毒症，早期采取经验性广谱抗生素治疗，覆盖GAS、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌以及革兰阴性杆菌，再根据培养结果调整抗生素方案。本组患儿入院后8例选择了含糖肽类抗生素的联合抗生素治疗方案，另2例单用了头孢哌酮/舒巴坦，在明确GAS且病情稳定后，7例患儿降阶梯为β-内酰胺类单药抗感染方案。STSS的抗生素最佳疗程目前尚缺乏临床研究，应根据患儿具体情况，包括感染来源和临床疗效确定［16］。菌血症患儿至少治疗14 d；并发深部感染（如坏死性筋膜炎）患儿，疗程取决于临床病程和外科清创的充分性，从外科清创期间末次培养阳性算起，治疗一般持续14 d［17］。GAS在大量生长阶段，会降低青霉素结合蛋白的表达，降低β-内酰胺类抗生素杀菌效果。克林霉素具有多种活性，通过抑制外蛋白基因转录减少细菌超抗原毒素产生，中断正在进行的炎症级联刺激。且组织渗透更好，抗生素后效应较青霉素更长，以及增强吞噬作用，可作为STSS的辅助治疗。观察性研究显示，β-内酰胺类抗生素和克林霉素联合使用可降低病死率，改善预后［18］。但是克林霉素无杀菌作用，只是抑菌，加上不断上升的耐药性，不应单独使用。本组患儿住院期间均未联合使用克林霉素，与国内文献报道［19-20］类似，可能与我国临床医师对细菌耐药关注多、对GAS毒素作用较少关注有关。STSS的辅助治疗还包括IVIG，研究显示IVIG能降低患者30 d病死率［21］。可能与IVIG的抗炎和免疫调节特性有关，包括促进抗原识别，激活固有免疫系统，增强吞噬细胞杀伤GAS的调理作用，中和抗体对抗超抗原GAS毒素活性，抑制T淋巴细胞增殖、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6（IL-6）等炎症细胞因子，增强细菌清除率。不同生产商、不同批次IVIG制剂的中和活性有差异。使用IVIG时应权衡潜在获益与成本、有限供应以及使用血液制品相关的潜在风险。IVIG的最佳给药剂量和给药时机尚不确定，推荐早期大剂量（2 g/kg）用药。一份英国的39例STSS患儿的研究报道，STSS总病死率为16%，辅助治疗使用率低：只有20%的STSS患儿接受了IVIG，8例STSS死亡病例均未接受IVIG［22］。而另一份对62例患有STSS的澳大利亚儿童的回顾性研究显示，STSS生存率100%，辅助治疗使用率为94%：其中克林霉素为90%，IVIG为48%［23］。本组8例患儿行IVIG治疗，均康复出院。考虑除了早期的抗生素使用，也可能与较高的IVIG使用率有关。综上所述，近年来侵袭性GAS发病率有增加趋势，STSS通常存在休克和器官功能障碍，病情进展迅速，迅速识别并采取积极的治疗有助于提高预后。有关辅助治疗更高的循证医学证据，有待于进一步研究证实。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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