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作者：王远飞 李培岭 田运娇 赵东菊 马岩岩通信作者：赵东菊，Email：zdj1896@163.com作者单位：新乡医学院第一附属医院儿科,卫辉 453100本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(11):816-820.引用本文：王远飞,李培岭,田运娇,等.川崎病合并中小型冠状动脉瘤持续时间危险因素分析[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(11):816-820.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210414-00429.
摘要
目的 分析川崎病（KD）患儿合并中小型冠状动脉瘤（CAA）持续时间的高危因素，为早期、足疗程治疗提供临床指导。方法 回顾性分析2018年1月至2021年1月在新乡医学院第一附属医院儿科确诊为KD的68例患儿临床资料，根据CAA持续时间分为CAA持续时间≥8周组及CAA持续时间<8周组，采用单因素分析筛选出与CAA持续时间相关危险因素，进而采用多因素Logistic回归分析KD患儿CAA持续时间的独立危险因素。结果 68例住院KD患儿中，男45例（66.18%），女23例（33.82%）；发病年龄3个月～10岁，中位发病年龄1.59（1.02～3.19）岁。CAA持续时间≥8周组31例，CAA持续时间<8周组37例。单因素分析发现，CAA持续时间≥8周组总热程>10 d［45.16%（14/31例）比21.62%（8/37例）］、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）前病程>10 d［54.84%（17/31例）比16.22%（6/37例）］、血小板计数>600×109/L［32.26%（10/31例）比10.81%（4/37例）］、超敏C反应蛋白>100 mg/L［38.71%（12/31例）比13.51%（5/37例）］者显著多于CAA持续时间<8周组，2组比较差异均有统计学意义（均P<0.05）；2组间性别、年龄、KD类型、病原学证据、激素应用情况、IVIG应用前热程、IVIG敏感情况、IVIG应用方式、尿白细胞情况、白细胞计数、血红蛋白、中性粒细胞比例、红细胞沉降率、谷丙转氨酶比较,差异均无统计学意义（均P>0.05）。多因素Logistic回归分析提示IVIG应用前病程>10 d（OR=6.589,95%CI：1.678～25.867，P=0.007）、超敏C反应蛋白>100 mg/L（OR=7.949,95%CI：1.947～32.461，P=0.004）分别为预测KD合并中小型CAA持续时间≥8周的独立危险因素。结论 IVIG应用前病程>10 d及超敏C反应蛋白>100 mg/L是KD合并中小型CAA持续时间≥8周的独立危险因素。
关键词
川崎病；冠状动脉瘤；持续时间；危险因素
川崎病（Kawasaki disease,KD）是一种儿童时期急性自限性发热性疾病，其病理特征为全身性、系统性血管炎，易累及中小动脉，尤以冠状动脉最为常见。KD冠状动脉损害在我国和发达国家已成为获得性心脏病的主要原因［1-2］。KD急性期冠状动脉损害主要表现为冠状动脉扩张，分为小型、中型及巨大冠状动脉瘤（coronary artery aneurysm,CAA），且以中小型CAA最为常见，Z值< 2.5的CAA多于4～8周内恢复正常［3］，但部分患者持续时间更长，且冠状动脉管腔狭窄、血栓形成等CAA后期主要不良心血管事件发生的风险随CAA持续时间的推移持续增加［4］。因此，尽早预测KD患儿CAA持续时间，并给予及时、足疗程治疗至关重要。目前有关CAA持续时间危险因素的研究较少，本研究回顾性分析68例KD并中小型CAA患儿的临床资料及实验室指标，探讨KD合并中小型CAA持续时间的危险因素，为早期预警KD患儿CAA持续存在提供依据，亦为早期、足疗程治疗提供临床支持。
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资料与方法1.1 研究对象 回顾性分析。以2018年1月至2021年1月在新乡医学院第一附属医院儿科诊断，且合并中小型CAA的68例KD患儿为研究对象。其中男45例（66.18%），女23例（33.82%）；发病年龄3个月～10岁。入选标准：（1）KD诊断标准符合2017年美国心脏协会（AHA）制定的《川崎病的诊断、治疗及远期管理——美国心脏协会对医疗专业人员的科学声明》［3］；（2）年龄<14岁；（3）急性期入院，临床及实验室资料完整。排除标准：排除其他发热出疹性疾病、肿瘤、急性淋巴结炎、遗传代谢病、结缔组织病及心血管疾病者。本研究通过新乡医学院第一附属医院医学伦理委员会批准（批准文号：2021029）。均获得患儿监护人知情同意，并签署知情同意书。1.2 方法1.2.1 收集资料 （1）一般临床资料：包括性别、年龄、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）前热程、IVIG前病程、发病时临床表现、是否为完全KD、是否有病原体感染证据、IVIG应用方法、是否应用糖皮质激素、既往病史及转归情况；（2）IVIG前（病程10 d内）实验室检查结果：白细胞计数（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板计数（PLT）、中性粒细胞百分比（NE%）、超敏C反应蛋白（HsCRP）、尿常规、红细胞沉降率（ESR）、谷丙转氨酶（ALT）、超声心动图等。1.2.2 CAA诊断及分类标准 应用超声心动图进行冠状动脉检查，分别于起病时、IVIG后1周内，并于病程8周内根据病情每1～2周进行1次，后根据病情每1～6个月进行1次。并根据超声心动图检查结果进行分类，超声心动图正常指冠状动脉壁光滑，回声细薄，无任何部位扩张。冠状动脉内径正常值［5］：年龄≤3岁：<2.5 mm；3岁<年龄≤9岁：<3.0 mm；9岁<年龄≤14岁：<3.5 mm。冠状动脉瘤标准［6］：冠状动脉内径<4 mm为小型CAA，4～8 mm为中型CAA，>8 mm为巨大CAA。1.2.3 分组 根据CAA持续时间是否≥8周，分为CAA持续时间≥8周组及CAA持续时间<8周组。1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher′s精确概率法进行单因素筛选，采用Logistic回归分析KD合并中小型CAA持续时间的独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 一般情况比较 68例KD并中小型CAA患儿，中位发病年龄1.59（1.02～3.19）岁；其中<3岁48例，3～5岁13例，>5岁7例；完全型KD 24例，不完全型KD 44例；25例有病原学证据，尿白细胞>10/高倍镜视野（HPF）者9例。其中CAA持续时间≥8周组31例，CAA持续时间<8周组37例。2组患儿在性别、年龄、KD类型、病原学证据、尿白细胞>10/HPF情况比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。结果见表1。
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讨论目前KD病因尚不明确，对于其远期预后更不清楚，而CAA是影响KD远期预后的最主要因素，CAA进一步发展可导致冠状动脉血栓及冠状动脉狭窄，甚至冠状动脉闭塞，严重者可导致死亡［7］。未经有效治疗的KD患儿，约25%可发生CAA，对于KD合并CAA的预测及相关危险因素研究较多，但对于KD患儿CAA持续时间的预测及相关因素认识明显不足。本研究选取合并中小型CAA的68例KD患儿为研究对象，分析影响CAA持续时间的相关危险因素，为早期预警KD患儿CAA持续存在提供依据，亦为早期、足疗程治疗提供临床支持。发热为KD首要症状，亦是炎症反应最直接、最主要的临床表现。国内外已有多项研究［8-10］证实发热持续时间是KD并发CAA的危险因素，认为发热时间越长，机体产生炎症介质可能越多，那么血管炎症损伤也越重，并发CAA的风险越大。但这并不意味着热程越长，CAA持续时间一定越长，本研究单因素分析发现CAA持续时间≥8周组总热程>10 d者明显高于CAA持续时间<8周组，但多因素回归分析并未发现二者相关，与近期韩国的一项研究［9］一致。并且本研究发现，IVIG应用前热程亦与CAA持续时间无关。因此，无论是总热程或是IVIG应用前热程均不是CAA持续存在的独立危险因素。另外糖皮质激素可抑制炎症反应、缩短热程，但在KD中的应用一直存在争议。早期研究发现，糖皮质激素应用对KD并无益处，甚至可促进CAA形成，然而，近年来更倾向于接受糖皮质激素对缩短热程、降低冠状动脉病变风险的正向作用［11］，因此AHA于2017年首次提出糖皮质激素可用于预估IVIG无反应和CAA高风险患者的初始治疗［3］，本研究中部分患儿亦加用糖皮质激素治疗，且发现加用糖皮质激素并未导致CAA持续时间延长。血小板可释放多种趋化因子、细胞因子等炎症介质，进而加重机体炎症反应，是介导全身炎症反应的因子之一［12］，KD急性期PLT可明显增高，但KD患儿PLT水平与CAA发生、发展的相关性，目前尚无一致意见。近期韩国一项对392例KD的研究发现，高PLT是预测早期CAA发展的独立因素，但与中晚期CAA持续存在并无关联［9］。本研究亦得出类似结论，单因素分析表明PLT>600×109/L为CAA持续时间≥8周的危险因素，但多因素分析未发现PLT明显增高与CAA持续存在相关。并且一项KD合并CAA危险因素的Meta分析［13］认为，PLT并非KD合并CAA的独立危险因素。但也有学者持不同的观点，Qiu等［14］最近研究表明较高的PLT是持续性冠状动脉病变的独立危险因素。分析原因，考虑可能是各临床研究均为单中心病例，所纳入的临床病例资料可能不完全一致，期待多中心的联合研究。IVIG是目前公认的KD急性期一线治疗用药，并且其用法、用量、用药时机至关重要，宜于发病10 d内应用，多项研究［13,15-16］表明，于发病10 d后应用IVIG可明显增加CAA发生风险。一项美国流行病学调查资料显示，5%～25%的KD患儿对首次IVIG耐药，是发生冠状动脉损害的独立危险因素［17］。本研究进一步比较CAA持续时间≥8周组和CAA持续时间<8周组IVIG应用情况，发现IVIG应用前病程>10 d是CAA持续时间≥8周的独立危险因素，与既往研究［14］结果一致。另外一项为期3年的随访研究发现，IVIG前病程>10 d、IVIG抵抗是KD患儿CAA持续存在的危险因素［18］，而本研究中IVIG抵抗情况在CAA持续时间≥8周组和CAA持续时间<8周组分布并无明显差异，分析原因可能与本研究中部分患儿联合糖皮质激素应用而影响IVIG抵抗情况判断有关。另外，本研究还比较了不同IVIG应用方式对CAA持续时间的影响，发现不同IVIG应用方式并不影响CAA持续时间。因此，早期诊断并于病程10 d内应用IVIG至关重要，否则易导致CAA发生并可能持续存在。C反应蛋白为具有多种生物效应的急相反应蛋白，是临床中常用的炎症指标之一。一项对来自韩国38家医院的5 151例KD患者的调查研究发现，仅C反应蛋白与KD患儿CAA发生独立相关，而NE%、ALT、谷草转氨酶等均与KD患儿CAA发生无关［19］，本研究单因素分析与多因素回归分析均提示HsCRP>100 mg/L是KD患儿CAA持续时间≥8周的独立危险因素，提示KD患儿HsCRP与CAA持续时间相关，与日本一项研究［20］相符，因此，对于HsCRP>100 mg/L的KD患儿，需警惕CAA发生，且需重视CAA持续存在风险，可定期并频繁复查超声心动图，监测冠状动脉病情演变，并予足疗程治疗，预防KD不良心血管事件发生。综上，本研究结果提示，IVIG前病程>10 d、HsCRP>100 mg/L是KD患儿合并中小型CAA持续时间≥8周的独立危险因素，临床上对于符合上述条件的KD患儿，需高度警惕CAA持续存在，早期需及时给予干预，且需足疗程治疗，预防严重心血管不良事件发生，为KD患儿长期管理提供临床依据。但本研究为回顾性研究，且样本量略少，未来需要更深入的大规模前瞻性、多中心研究进一步探讨。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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