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作者：杨艳峰1 卢亚亨1 石坤1 郭永宏1 柳颐龄1 王献民2通信作者：王献民，Email:103061818@qq.com作者单位：1成都市妇女儿童中心医院儿童心内科，成都 610091；2四川省妇幼保健院儿科，成都 610090本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(11):821-824.引用本文：杨艳峰,卢亚亨,石坤,等.Apelin-13在预测川崎病冠状动脉病变中的价值[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(11):821-824.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210713-00808.
摘要
目的 探讨Apelin-13水平与川崎病(KD)急性期冠状动脉病变（CAL）的关系，评估Apelin-13在预测KD患儿CAL中的价值。方法 纳入2017年9月至2019年10月成都市妇女儿童中心医院收治的KD患儿240例作为KD组进行前瞻性队列研究，其中KD并发CAL患儿（KD-CAL组）45例，KD无CAL患儿（KD-NCAL组）195例；同时选择同期住院的30例急性上呼吸道感染患儿为发热对照组，30例健康体检儿童为健康对照组。测定所有KD患儿静脉注射丙种球蛋白前、发热对照组儿童确诊后及健康对照组儿童体检时的血常规、血清白蛋白、C反应蛋白、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）及Apelin-13水平。比较各组患儿临床资料，采用受试者工作特征(ROC)曲线和多元Logistic回归分析确定KD并发CAL的危险因素及Apelin-13对其的预测价值。结果 KD患儿Apelin-13、血红蛋白较健康对照组、发热对照组显著降低，差异均有统计学意义(均 P<0.001)，而白细胞计数、血小板计数、C反应蛋白、NT-proBNP较健康对照组、发热对照组显著升高，差异均有统计学意义（均P<0.001）。KD组患儿血清白蛋白水平显著低于健康对照组，差异有统计学意义(P=0.004)，与发热对照组比较差异无统计学意义(P=0.485)。KD-CAL组较KD-NCAL组Apelin-13(t=10.102,P<0.001)、血红蛋白(t=2.034,P=0.043)显著降低，NT-proBNP、C反应蛋白显著升高(t=5.982、3.728，均P<0.001)，差异均有统计学意义。多元Logistic回归分析显示，Apelin-13、NT-proBNP是KD并发CAL的独立预测因子，ROC分析显示，Apelin-13对CAL的最佳预测值为 2.99 μg/L，曲线下面积为0.869（95％CI：0.820~0.909)，敏感性和特异性分别为77.78%和88.67%，NT-proBNP对CAL的最佳预测值为822 ng/L，曲线下面积为0.718（95％CI：0.656~0.774)，敏感性和特异性分别为57.78%和 84.62%。结论 Apelin-13在KD并发CAL中发挥保护性作用，是KD患儿急性期并发CAL的独立预测因子。
关键词
川崎病；Apelin-13；冠状动脉病变
川崎病(Kawasaki diseases,KD)是儿童时期最常见引起冠状动脉病变（coronary artery lesion,CAL）的后天性心脏病之一，可导致冠状动脉扩张及冠状动脉瘤发生，其发病机制可能与内皮功能障碍或炎症因子的相互作用相关［1］。Apelin作为一种血管活性肽，是G蛋白耦联受体血管紧张素1型受体相关蛋白(APJ)的内源性配体，Apelin/APJ系统与肾素-血管紧张素系统（RAS）之间交互作用，参与扩血管、增强心肌收缩力、介导免疫反应等多种生理效应［2-4］。近年来发现，Apelin-13是存在于心脏中的一种主要亚型，可能参与冠状动脉性心脏病的血管病变过程，已发现其与成人冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）冠状动脉扩张密切相关［5］。本研究探讨Apelin-13在KD及其急性期CAL中的临床价值。
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资料与方法1.1 研究对象 前瞻性队列研究。选择2017年9月至2019年10月成都市妇女儿童中心医院收治的240例KD患儿作为KD组，其中男152例，女88例；年龄7个月~5岁1个月；KD并发CAL患儿（KD-CAL组）45例，KD无CAL患儿（KD-NCAL组）195例。同时纳入同期住院的急性上呼吸道感染患儿30例为发热对照组，其中男20例，女10例；年龄10个月~4岁4个月；健康体检儿童30例作为健康对照组，其中男18例，女12例；年龄9个月~4岁3个月。KD组与发热对照组、健康对照组在性别、年龄方面比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。KD及CAL诊断标准参照2017年版《川崎病的诊断、治疗及远期管理-美国心脏协会对医疗专业人员的科学声明》［6］。CAL判断标准：左冠状动脉前降支或左冠状动脉主干或右冠状动脉内径Z值≥2.5。发热对照组及健康对照组排除标准：（1）既往有KD、风湿热等炎症性疾病；（2）有严重的心血管系统疾病、窒息、贫血、糖尿病、甲状腺功能亢进及其他感染性疾病等。本研究通过成都市妇女儿童中心医院医学伦理委员会批准［批准文号：B2021（21）］，患儿监护人均知情同意。1.2 检测指标及方法 KD患儿静脉注射丙种球蛋白前（病程5~6 d）、发热对照患儿在确诊后次日清晨，健康体检儿童于体检时抽取外周静脉血，常规行血常规、C反应蛋白（CRP）、血清白蛋白（ALB）检测。血常规、CRP检测采用日本希森美康XN2000血液-体液一体机分析仪进行自动化分析，收集白细胞计数（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板计数（PLT）及CRP数据。血清ALB水平采用美国贝克曼库尔特公司AU5800全自动生化分析仪检测。所有研究对象同时抽取3 mL外周静脉血，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管保存，3 000 r/min，离心15 min（离心半径为13.5 cm）分离血清，样品立即置于-40 ℃冰箱保存待测，等收集一定量的标本后，采用酶联免疫吸附试验法（ELISA）（Cloud-Clone Corp,US）测定Apelin-13水平；采用美国睿捷Nano-Checker 710免疫层析检测仪及仪器配套的免疫试剂条检测氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平，具体操作严格按试剂盒说明书进行。1.3 统计学处理 应用SPSS 20.0软件进行数据分析，计量资料多组比较采用方差分析(ANOVA),组内比较采用q检验，2组独立均数比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验,各变量之间两两比较采用直线相关分析，独立预测因素分析采用多因素Logistic回归分析，采用受试者工作特征(ROC)曲线确定预测因子的最佳预测值。P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 KD组、发热对照组、健康对照组实验室指标比较 3组实验室指标比较见表1。各项指标WBC、Hb、PLT、CRP及血清ALB、NT-proBNP、Apelin-13水平在KD组患儿和发热对照组、健康对照组儿童间比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。进一步组间两两比较，KD组患儿较发热对照组及健康对照组儿童WBC、PLT、CRP及血清NT-proBNP显著升高（均P<0.001），Hb、血清Apelin-13显著降低(均P<0.001)；KD组患儿血清ALB水平显著低于健康对照组儿童(P=0.004)，与发热对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。进一步Apelin-13与其他指标线性相关分析发现，Apelin-13与WBC、CRP、NT-proBNP均呈负相关（r=-0.153，-0.317，-0.263，均P<0.05），与ALB呈正相关（r=0.152，P<0.05）。
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讨论KD主要病理改变为全身中小血管非特异性炎症，其对冠状动脉的炎性损伤可导致冠状动脉扩张、冠状动脉瘤的形成，且部分患儿CAL可持续存在，急性期后冠状动脉瘢痕可能影响冠状动脉的收缩及舒张功能，使得KD儿童成年后甚至青少年期发生动脉粥样硬化和冠心病的危险性明显增加［7-8］。Apelin是近年发现的一种血管活性肽,由日本学者Tatemoto等［9］于1998年首次在牛胃中提取出来,与APJ共同组成Apelin/APJ系统，该系统在心脏心室肌细胞、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞中高度表达。目前发现的Apelin亚型包括 Apelin-12、Apelin-13、Apelin-17、Apelin-36等,其中最重要的活性代谢产物为Apelin-13［10］。目前已发现Apelin-13可调控多种炎症介质，如白细胞介素（IL）-6、IL-1β和肿瘤坏死因子-α的表达，抑制血小板活化［11］，减轻内质网应激介导的氧化应激和炎症反应［12］，在心血管疾病中发挥保护作用，推测Apelin-13可能参与KD及其CAL的发生过程。本研究通过检测血清Apelin-13水平，发现KD患儿的Apelin-13水平较普通感染患儿、健康儿童明显下降，提示Apelin-13参与KD的发生过程。既往研究表明，冠状动脉扩张患者组织Apelin水平与炎症标志物，如超敏CRP、IL-6等的水平呈负相关［13］，本研究也发现Apelin-13与WBC、CRP均呈负相关，提示Apelin-13在KD中可能发挥减轻炎症反应的作用。本研究还发现KD并发CAL患儿Apelin-13水平较无CAL患儿明显下降，提示Apelin-13与KD急性期CAL密切相关。研究表明，Apelin-13通过调节内皮型一氧化氮合酶（eNOS）/ 一氧化氮（NO）信号发挥内皮依赖的扩血管作用，对血管平滑肌具有抗氧化、抗炎和抗增殖作用［14］。Apelin-13还可介导基质金属蛋白酶-2表达，在促进血管平滑肌细胞的迁移中发挥重要作用［15］。NT-proBNP作为心室肌细胞缺血和缺氧的心脏标志物，既往研究已证明，高NT-proBNP水平与CAL发生密切相关［16］，本研究中，Apelin-13与NT-proBNP呈负相关，支持Apelin-13在KD中发挥保护冠状动脉的作用。KD儿童CAL的预测因素分析既往有较多文献研究，WBC、Hb、PLT、CRP及血清ALB、NT-proBNP均有报道其在KD并发CAL中的预测价值，但大部分为风险因子，保护因子较少［16-17］。目前发现Apelin/APJ系统在体内平衡、心血管调控、血管生成和神经保护中发挥重要作用，可能是防治心血管疾病的药物新靶标［18］。Apelin-13作为新近发现的血管活性肽，在动物模型中已发现通过给予外源性Apelin-13可以改善血管内皮细胞功能及促进血管平滑肌细胞增殖，具有潜在治疗高血压、糖尿病所致血管损伤的作用［19-20］，Apelin-13在KD并发的血管损伤中尤其CAL中的作用尚未见相关研究。本研究通过多元逻辑回归分析发现Apelin-13是KD并发CAL的独立保护因素，其可能在KD并发CAL中发挥保护性作用，是潜在治疗KD并发CAL的可行靶标，但尚需进一步通过实验证实。同时ROC曲线分析Apelin-13在预测KD并发CAL中最佳临界值为2.99 μg/L，相较于独立危险因素NT-proBNP的预测敏感性及特异性均较高，推测Apelin-13可能更能反映KD并发CAL的损伤程度。综上所述，KD患儿急性期血清Apelin-13水平与KD并发CAL密切相关，Apelin-13水平可作为KD并发CAL独立预测指标。由于本研究为单中心研究，样本量较小，且未对Apelin-13的作用机制进行研究，故需在今后的研究中扩大样本量，并进一步明确其作用机制。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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