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作者：吴颖1 许清源2 张瑞东1 刘涌泉2 郑胡镛1通信作者：郑胡镛，Email:zhenghuyong@vip.sina.com作者单位：1国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心，儿童血液病与肿瘤分子分型北京市重点实验室，儿科学国家重点学科，北京100045；2首都医科大学儿科医学院，北京 100069本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(11):825-830.引用本文：吴颖,许清源,张瑞东,等.儿童急性淋巴细胞白血病并发急性胰腺炎的危险因素分析[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(11):825-830.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210606-00650.
摘要
目的 分析儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）并发急性胰腺炎（AP）的危险因素。方法 回顾性研究。选取2018年5月至2020年12月首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心收治的ALL并发AP患儿39例作为病例组，同期按照同年龄、同性别1∶2完全匹配的方式随机选取78例ALL患儿作为对照组。2组计量资料比较采用秩和检验（Mann-Whitney U检验），计数资料比较采用χ2检验，并进一步行多因素Logistic回归分析寻找ALL并发AP的危险因素，同时探究各指标与严重程度的关联。结果 ALL并发AP的发病率为8.55%(39/456例)，3~10岁为高发年龄段。64.9%(24/37例)发生在早期化疗阶段，66.7%(26/39例)与门冬酰胺酶相关。2组患儿的ALL危险分层（χ2=21.404,P<0.001）、C反应蛋白（CRP）（U=232.000,P<0.001）、降钙素原（PCT）(t=3.950,P<0.001)、红细胞比容(t=3.981,P<0.001)、血钙(t=-9.609,P<0.001)、未结合胆红素（U=1 142.000,P<0.05）、三酰甘油(t=3.600,P=0.001)、白蛋白(t=-6.296,P<0.001)比较差异均有统计学意义。病例组腹部CT敏感性为70.8%，腹部超声敏感性为81.6%，胰腺磁共振成像（MRI）敏感性为100.0%。多因素Logistic回归分析显示，白蛋白(OR=11.444,95%CI:3.240~40.423)、三酰甘油(OR=18.047,95%CI:5.020~65.074 )及危险分层(OR=8.894,95%CI:1.889~41.885)的差异有统计学意义。重度胰腺炎患儿与轻度或中度重症胰腺炎患儿之间的PCT（U=3.000、2.000,均P<0.05）、血钙（U=4.500、8.500,均P<0.05）差异显著。结论 ALL并发AP多发生在化疗早期，主要由门冬酰胺酶所致。影像学检查中胰腺MRI敏感度最高，腹部超声次之。危险分层、白蛋白下降、三酰甘油升高是ALL并发AP的危险因素，有助于对ALL并发AP的高危患儿进行早期识别。PCT与血钙水平可能对重度胰腺炎有提示作用。
关键词
急性淋巴细胞白血病；急性胰腺炎；危险因素；儿童
急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童最常见恶性肿瘤［1-2］。自20世纪40年代起，医学界开始探索ALL的化疗方案。近些年来，从多药联合化疗、造血干细胞移植到靶向治疗、嵌合抗原受体T细胞疗法的出现，治疗方案的不断完善使儿童ALL的生存率从20世纪60年代的10%上升至现在的90%［3-4］。急性胰腺炎（AP）是ALL化疗过程中常见的并发症之一，主要与门冬酰胺酶在化疗中的应用相关［5-9］。AP的发生可中断化疗进程，限制门冬酰胺酶的使用，从而影响ALL患者治疗效果，引起ALL复发［10］，对于重度胰腺炎患者，甚至会危及生命。故了解ALL并发AP的临床特点及危险因素，分析不同程度胰腺炎间的差异，对ALL并发AP的防治、改善患儿预后有重要意义。本研究回顾性分析本中心ALL并发AP患儿的临床资料，以期探讨其发生AP的危险预警因素。
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资料与方法1.1 研究对象 回顾性研究。选取2018年5月至2020年12月首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心ALL患儿在住院期间并发AP者39例作为病例组，同期按照同年龄、同性别1∶2完全匹配的方式按照简单随机抽样法选取78例ALL患儿作为对照组。纳入标准：(1)均符合ALL诊断标准，并严格按照形态学-免疫学-细胞遗传学-分子生物学（Morphology-Immunophenotype-Cytogenetics-Molecular Biology,MICM）进行分型诊断［11-12］。(2)均为初发ALL，并采用CCLG-ALL2018方案［11］治疗，本研究通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会批准(批准文号：ChiCTR1800018935)，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。（3）病例组患儿均为AP首次发病，AP诊断［13-14］符合以下3项中2项：①有胰腺炎相关的症状，如腹痛等；②血清淀粉酶和/或脂肪酶升高超过正常值上限3倍；③胰腺炎影像学特征，如胰腺水肿、胰周渗出、出血坏死等。不符合纳入标准者均被排除。根据2012年修订的Atlanta标准［15］，胰腺炎的严重程度分为轻度、中度重症和重度。轻度：无局限性胰腺并发症或持续性器官衰竭，通常在出现症状的1周内消失。中度重症：一过性器官衰竭(持续时间<48 h)、局限性并发症(如胰周积液、胰腺或胰周坏死或假性囊肿)或全身并发症。重度：持续性器官衰竭(持续时间>48 h)。1.2 数据采集 收集入组患儿的年龄、性别、体质量、免疫分型、危险分层（根据ALL患者初次发病年龄、初诊时白细胞计数、免疫分型、对糖皮质激素的反应、细胞遗传学、分子生物学特点等可分为标危、中危及高危）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、红细胞比容、淀粉酶、脂肪酶、血钙、尿素氮、总胆红素、结合胆红素、未结合胆红素、三酰甘油、白蛋白以及胰腺炎的病因、发生胰腺炎时所处化疗阶段、临床表现、影像学表现、严重程度、是否有假性囊肿，是否复发等。其中胰腺炎的病因包括门冬酰胺酶相关、激素相关、感染相关及其他：病例中与激素相关的胰腺炎均是在激素预处理治疗期间或未应用门冬酰胺酶制剂的VDLP诱导期间发生的，且患儿未发现明确感染者归为激素相关组；与门冬酰胺酶相关的胰腺炎均发生在应用门冬酰胺酶制剂2周内，且不存在明显感染者归为与门冬酰胺酶相关；应用门冬酰胺酶后2周且以感染起病的，感染后开始出现胰腺炎相关表现者，归为与感染相关；其他原因包括病初以胰腺炎起病的2例及肝衰竭后1例。病例组CRP、PCT、红细胞比容、淀粉酶、脂肪酶、血钙、尿素氮录入诊断胰腺炎前后3 d内的最高值或最低值；总胆红素、结合胆红素、未结合胆红素、三酰甘油、白蛋白作为ALL并发AP的预期危险因素，录入诊断胰腺炎前3 d内的资料。对照组录入诱导治疗阶段第33天前后5 d内的数据。1.3 统计学处理 应用SPSS 26.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用x̄±s表示，2组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料采用M（P25,P75）表示，2组间比较采用秩和检验（Mann-Whitney-U检验）；计数资料以例数表示，组间比较采用χ2检验。ALL并发AP的危险因素分析采用多因素Logistic回归分析，不同程度胰腺炎组间指标比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 基本资料 共收治新发ALL 456例，ALL并发AP患儿39例作为病例组，发病率约为8.55%。其中男24例，女15例，男女比例为1.6∶1.0，年龄为2~13岁［(6.03±3.40)岁］，其中3~10岁者占71.8%。对照组78例，其中男48例，女30例。病例组与对照组间在免疫分型方面差异无统计学意义（P>0.05），2组在危险分层分布、CRP、PCT、红细胞比容、血钙、未结合胆红素、三酰甘油、白蛋白水平比较差异均有统计学意义（均 P<0.05）（表1）。
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讨论AP的发生机制是胰腺腺泡细胞内胰蛋白酶的过早激活、腺泡细胞的破坏、伴随局部炎症，最终导致胰腺的自身消化。轻症患者可仅有腹部不适的表现，重症者可出现多器官功能衰竭，严重影响ALL患者预后。本研究中ALL并发AP发病率约为8.55%，多发生于化疗早期，尤其是AAP，这表明AAP与门冬酰胺酶剂量相关性小，可能与患者个体易感性存在关联［16］。AP的主要病因为门冬酰胺酶（尤其是培门冬酶）的使用，其次为糖皮质激素和感染。与AAP相比，激素相关胰腺炎多为轻中度胰腺炎。发生AP时，患者可有腹痛、腹胀、恶心、呕吐、腹泻等症状，也可无任何表现，其中最常见的症状为上腹部疼痛。不同危险分层的患者其治疗方案等不尽相同，他们发生胰腺炎的概率亦有不同［17-18］。通过进一步的多因素分析可知，与标危患儿相比，高危患儿更易患AP(OR=8.894,95%CI:1.889~41.885)，说明危险度分层是ALL并发AP的危险因素之一。白蛋白由肝脏合成，是维持血浆胶体渗透压最主要的成分。本研究发现，病例组AP发生前患儿的白蛋白水平下降，这些患儿发生胰腺炎的风险远高于白蛋白水平正常的患者(OR=11.444,95%CI:3.240~40.423)，但其具体机制尚不明确，需进一步探索。研究表明［19-20］高三酰甘油血症（>11.3 mmol/L）是胰腺炎的一个重要病因，而三酰甘油水平轻度升高（2~5 mmol/L）与AP发生的风险增加有关［21-22］。本组病例也得到了类似结论，三酰甘油轻度升高的ALL患儿易并发AP(OR=18.047,95%CI:5.020~65.074 )。本研究不同化疗阶段的胰腺炎患儿不具有性别、免疫分型、胰腺炎严重程度、复发风险的倾向性，二者的胰腺炎病因在统计学上亦未见明显差异，但可能与本研究样本数小有关，需要进一步大样本的研究。高危ALL患儿AP多发生在中晚期化疗阶段（62.5%，10/16例），而标危及中危ALL患儿主要于早期化疗阶段并发AP。因此，本研究还对不同危险分层的病因进行了比较，但差异无统计学意义（χ2=4.578，P=0.101），可能提示AAP与高危患儿中联合化疗的累积强度有关。发生AP时常有胰腺水肿、渗出、出血、坏死以及胰腺周围组织炎症等影像学表现，不同的影像学检查其敏感性各异。目前国内外胰腺炎指南［13-14］中多以腹部CT尤其增强CT作为胰腺炎诊断的金标准，但本研究结果显示，胰腺MRI敏感性较腹部超声及腹部CT更高。尽管胰腺MRI敏感性高，但其对患儿的配合度要求高，且不适合用于危急重症时，这可能是指南中没有把胰腺MRI作为主要诊断手段的原因。腹部超声简便快捷，费用相对低，但结果受操作者主观判断影响较大；腹部CT虽然对轻度AP敏感性不高，但其有助于对炎症反应及坏死程度的判断［23］。因此，临床上仍需根据不同的场景及需求进行选择。病例组中4例（10.3%）发生了假性囊肿，但无患儿死亡，这得益于对AP的早期干预［24］。本研究9例患儿再次接受门冬酰胺酶制剂的治疗，其中5例为轻度胰腺炎，4例为中度重症胰腺炎。应用门冬酰胺酶后4例出现了胰腺炎的复发，其中3例（75.0%）初发时为中度重型胰腺炎；而轻度胰腺炎仅1例（20.0%）复发，故对于轻度胰腺炎患儿，待胰腺炎恢复后可以考虑继续门冬酰胺酶制剂化疗，而中度重型及重型胰腺炎患儿不建议继续应用门冬酰胺酶制剂。本研究对不同胰腺炎程度的CRP、PCT、红细胞比容、淀粉酶、脂肪酶及血钙进行组间比较，结果表明CRP、红细胞比容、淀粉酶及脂肪酶与胰腺炎严重程度无明显相关性。PCT值越高或血钙值越低可能对重度胰腺炎有提示作用。但PCT受多种因素影响，在细菌、真菌感染及休克、全身炎症反应时也会出现升高，故应结合其他指标综合判断。综上所述，AP是ALL患者治疗过程中常见的并发症，高发于3~10岁ALL患儿，多发生在化疗早期，主要由门冬酰胺酶所致。激素相关胰腺炎程度多较轻，高危ALL患儿并发AP主要出现在中晚期化疗阶段。腹痛是ALL并发AP最常见的临床症状。胰腺MRI在AP的诊断中敏感性最高，腹部CT敏感性最低。对于轻度胰腺炎患儿可尝试再次应用门冬酰胺酶制剂。危险分层、白蛋白下降、三酰甘油升高是ALL并发AP的风险预警因素，PCT水平升高、血钙水平降低可能对重度胰腺炎有提示作用。通过监测上述指标，可使临床工作者对易并发AP的高危患儿进行早期识别，及早防治，从而改善ALL患儿的预后。本研究的不足之处：样本量小，且不满足EPV(Event Per Variable)的要求，因此结果有待扩大样本量后进一步证实。但考虑到该类患儿较为少见，且结果具有一定可解释性，仍对其进行展示。该结果的可靠性仍需进一步研究的确证。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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