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作者：石聪聪1 简汉锵2 廖秀玲3 林秀雯2 莫文辉2 周杰2 肖昕1,3 郝虎1,3 李思涛1,3通信作者：李思涛，Email：lisit@mail.sysu.edu.cn作者单位：1中山大学附属第六医院儿科遗传代谢病实验室，广州 510655；2佛山复星禅诚医院儿科，佛山 528000；3中山大学附属第六医院儿科，广州 510655本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(23):1818-1821.引用本文：石聪聪,简汉锵,廖秀玲,等.Potocki-Shaffer综合征的临床诊断及文献复习[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(23):1818-1821.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220609-00688.
摘要
目的 探讨Potocki-Shaffer综合征(PSS)的临床诊断特点和遗传学特征。方法 对2021年2月中山大学附属第六医院儿科确诊的1例PSS患儿的临床表现、生化检查及基因检测等临床资料进行回顾性分析，并以“Potocki-Shaffer syndrome”、“ALX4 gene”“EXT2 gene”“PHF21A gene”为关键词，检索万方数据、中国知网、PubMed数据库自建库至2021年12月收录的文献，并对在线人类孟德尔遗传数据库收录的基因进行检索，总结PSS患者的临床特点和遗传学特征。结果 本例患儿，男，5个月21 d，因“发现体重增长过快3月余”入院。患儿表现为智力障碍、运动发育迟缓、过度生长、隐匿性阴茎、听力障碍及肌张力低等。全外显子碱基序列测序发现患儿Chr11:44069455-48188946区域存在杂合缺失变异，其包含常染色体显性遗传基因EXT2、ALX4和PHF21A杂合缺失，临床诊断为PSS。文献检索共收集14篇文献（均为英文），包括本例患儿共36例，其中14例为碱基变异，22例为大片段缺失。涉及PHF21A基因23例（智力障碍22例，运动发育障碍21例，语言发育迟缓18例），涉及EXT2基因22例（外生骨疣13例），涉及ALX4基因19例（双顶骨孔15例）；36例中颅面异常27例。结论 PSS临床表型与3个常染色体显性遗传基因ALX4、EXT2和PHF21A密切相关，主要表现为智力障碍、颅面异常、语言运动发育障碍、外生骨疣及双顶骨孔等；基因检测有助于PSS的临床确诊，其变异类型以单碱基变异和大片段缺失为主。
关键词
Potocki-Shaffer综合征；EXT2基因；ALX4基因；PHF21A基因；外生骨疣；智力障碍
Potocki-Shaffer综合征（Potocki-Shaffer syndrome，PSS）是一种罕见的因11p11.2区域基因功能缺陷引起的邻近基因缺失综合征，由Potocki和Shaffer［1］于1996年发现并命名，至今国外仅有少数病例报道，且以散发为主，国内尚未见报道。文献显示PSS主要与3个常染色体显性遗传基因EXT2（OMIM:608210）、ALX4（OMIM:605420）和PHF21A（OMIM:608325）密切相关［2-4］。EXT2基因缺陷会引起乙酰肝素缺乏［5-6］，破坏维持软骨膜基质的信号传导途径，导致骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMP）过度表达，最终导致多发性外生骨疣（多发性软骨瘤）及骨骼畸形。ALX4基因缺陷可对发育的骨质中钙代谢产生严重影响［7］，如颅顶骨发育迟缓或骨化不全。PHF21A基因编码影响组蛋白修饰酶的特殊蛋白，能通过特异性结合非甲基化的第三亚基四号赖氨酸，抑制神经元基因表达可引起智力障碍、运动发育迟缓及癫痫等症状［2］。经典型PSS与上述3个基因的单倍剂量不足相关，其临床症状主要表现为外生骨疣、双顶骨孔、颅面异常、智力障碍、语言及运动发育迟缓等［8］。非经典型PSS仅涉及1个或2个敏感基因，仅表现出与涉及基因相关的临床表型。本研究对中山大学附属第六医院2021年2月收治的1例PSS患儿临床表现及遗传学特点进行回顾性分析，并复习相关文献，以总结PSS的临床特征和致病基因变异特点。
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临床资料1.1 一般资料 患儿，男，5个月21 d，因“发现体重增长过快3月余”入院。患儿系第3胎，第2产，足月产，出生体重2.95 kg（-1SD）；身长51 cm。无窒息复苏史，出生后母乳喂养。出生后发育异常：2月龄体重7.79 kg（+2SD ~ +3SD）；3月龄未能抬头；5月龄俯卧位抬头60°，体重11 kg（>+3SD），竖头不稳，不能自主翻身，不能独坐，双手可握持物品，不会主动伸手取物；四肢肌力正常，肌张力减弱；阴茎周围皮下脂肪厚，包皮腔内未触及阴茎体，右耳中度听力损失。家族史：患儿父亲，体重84 kg，身高170 cm，体重指数（BMI）29.00 kg/m2；患儿母亲，体重79 kg，身高168 cm，BMI 27.99 kg/m2；患儿哥哥，5岁，生长发育正常；否认家族性遗传病，父母非近亲结婚，母亲无特殊妊娠史。1.2 辅助检查 肝肾功能、电解质等未见明显异常；血常规：血红蛋白108 g/L (120~160 g/L)，红细胞平均体积70 fL (80~99 fL)，红细胞平均血红蛋白23 pg (27~31 pg)，甲胎蛋白20.19 μg/L (0~8.78 μg/L)，碱性磷酸酶455.94 U/L (0~240.00 U/L)，泌乳素33.96 μg/L(3.46~19.40 μg/L)，睾酮0.27 nmol/L (5.76~28.14 nmol/L)，促甲状腺激素7.25 mIU/L(0.35~4.49 mIU/L)，总三碘甲状腺原氨酸、总四碘甲状腺原氨酸正常；胰岛素样生长因子31.8 μg/L(41.0~55.0 μg/L)；血钠139.40 mmol/L(136.00~145.00 mmol/L)，血钙2.56 mmol/L (2.08~2.80 mmol/L)、磷1.72 mmol/L(0.83~1.96 mmol/L)。干血斑串联质谱检测结果提示患儿精氨酸、游离肉碱、辛酰基肉碱、十八碳二酰基肉碱轻度升高。尿液气相色谱质谱检测结果提示轻度酮尿。颅脑磁共振成像（MRI）：后枕大池增宽，两侧额颞区脑外间隙宽大，提示脑发育迟缓待排。本研究获得中山大学附属第六医院医学伦理委员会批准(2019ZSLYEC-105)，且获患儿监护人知情同意。1.3 基因检测 抽取患儿及其父母静脉血各2 mL，行全基因组外显子碱基序列测序。测序结果行数据读取和生物信息学分析，对比基因组参照GRCh37，变异致病性解读基于《遗传变异分类标准与指南》［9］。全外显子碱基序列测序结果未发现与患儿临床表型明确相关的单个基因变异，但发现在Chr11:44069455-48188946区域存在杂合缺失变异，该缺失区域包括EXT2、ALX4、PHF21A等79个基因（OMIM基因47个），其中蛋白编码基因52个。根据Decipher 数据库的报道(https://www.deciphergenomics.org/syndrome/34/overview)，此区域缺失与PSS相关；根据《遗传变异分类标准与指南》［9］和《染色体基因组芯片在儿科遗传病的临床应用专家共识》［10］，该缺失片段为致病性基因组微缺失。家系验证发现，患儿父母均未携带此片段缺失变异，提示患儿Chr11:44069455-48188946杂合缺失变异为新生变异。结合临床表现、辅助检查结果和基因检测结果，患儿被诊断为PPS。
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文献复习以“Potocki-Shaffer syndrome”“EXT2 gene”“ALX4 gene“PHF21A gene”为关键词，检索万方数据、中国知网、PubMed建库至2021年12月的相关文献，并对在线人类孟德尔遗传数据库（Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM，https://www.omim.org/）收录的基因进行检索。纳入标准：存在11号染色体短臂（11p11.2区域）缺失，存在1个或多个主要基因（包括EXT2、ALX4和PHF21A）变异，有与基因相对应的临床表型，未合并其他无关的基因变异及综合征。共纳入14篇英文文献［1-5,11-19］，报道国外患者35例，包括本例患儿共36例，其中男26例，女10例；年龄5个月~81岁。在36例患者中，单碱基突变及移码突变14例，大片段缺失变异22例。单碱基突变及移码突变主要涉及PHF21A基因（10例）和EXT2基因（4例），10例患者的PHF21A基因变异均不相同，分别为c.1955delC、c.1285G>A、c.1956delT、c.1738C>T、c.1471dupT、c.1738C>T、c.2024delA、c.1220dupC、c.1738C>T和c.657_658insAA，而4例患者的EXT2基因单碱基突变均为c.526C>T。大片段缺失变异所涉及的缺失位置主要在11p11.2-11p12，其中EXT2、ALX4和PHF21A基因全缺失9例，涉及EXT2和ALX4基因缺失8例，涉及ALX4和PHF21A基因缺失2例，涉及PHF21A基因缺失2例，涉及EXT2基因缺失1例。在36例患者中，涉及PHF21A基因变异23例，其中出现智力障碍22例，运动发育障碍21例，语言发育迟缓18例，过度生长（肥胖症）10例，肌张力减退10例，癫痫8例，自闭症7例，多动症4例，手指尖细4例。EXT2基因变异22例中，外生骨疣13例。ALX4基因变异19例中，双顶骨孔15例、性腺功能减退5例。3个基因均与颅面发育异常有关，36例患者中颅面异常27例、头颅畸形（短头畸形、巨颅畸形）17例，结果见表1。
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讨论PSS又称近端11p缺失综合征，是由位于11号染色体短臂的基因功能缺陷而引起的邻近基因缺失综合征，其发病机制与Rubinstein-Taybi综合征相似［20］，均因剂量敏感基因的变化而引起临床症状，单倍体剂量不足或三倍体剂量敏感的重复均可导致疾病发生。PSS临床表型根据缺失的基因不同或单倍体剂量不足而有所差别，可分为经典型及非经典型。经典型为3个常染色体显性遗传基因EXT2、ALX4、PHF21A均有杂合缺失而引起，常表现为外生骨疣、双顶骨孔、颅面异常、神经发育迟缓及智力障碍等；非经典型仅涉及EXT2、ALX4、PHF21A基因中的1个或2个基因的杂合缺失，可表现为缺失基因对应的临床表型，如癫痫、听力异常、自闭症、智力障碍、语言障碍、运动落后、肌张力低、男性生殖器畸形、先天性过度生长等［8］。本例PSS患儿Chr11:44069455-48188946区域存在杂合缺失变异，包括EXT2、ALX4和PHF21A三个基因的杂合缺失，其5个多月时临床表现为智力和运动发育迟缓、过度生长、隐匿性阴茎、听力障碍及肌张力低等症状。研究表明，遗传性外生骨疣（hereditary multiple exostoses,HME）与EXT1、EXT2、EXT3基因相关，大部分HME患者因EXT1或EXT2基因变异致病［11］。EXT1和EXT2基因共同参与编码硫酸乙酰肝素糖基转移酶［5-6,12］，其基因致病变异会引起全身性乙酰肝素缺乏。局部乙酰肝素水平降低会破坏维持软骨膜基质的信号传导途径，导致BMP过度表达，引起异位软骨或软骨瘤，最终形成多发性外生骨疣及骨骼畸形，临床表现为肢体长度差异、前臂弓形畸形、下肢外翻畸形和脊柱侧弯等［6］。在36例患者中，有5例仅涉及EXT1基因缺失或碱基变异，其均表现出外生骨疣，提示EXT1基因与多发性外生骨疣密切相关。本例PSS患儿肢体活动无明显限，四肢未触及骨形态异常，查体时患儿无抵抗及哭闹不安。因本例患儿年龄尚小且家属担心X线的放射问题，患儿未行全身骨片检查，因此患儿目前不能确诊外生骨疣及骨骼畸形的情况，需进行后续随访。ALX4基因在多种器官中均有表达，且在骨骼、四肢和牙齿发育中起重要作用［15,21-22］，为常染色体显性遗传。ALX4基因在发育的骨质中表达，其功能改变会引起颅顶骨发育迟缓或骨化不全［5］，也会导致额鼻发育不良（颅面异常），并伴性腺功能减退或表皮分化功能受损等［15,23］。本研究结果显示，涉及ALX4基因变异19例患者中，出现双顶骨孔15例、性腺功能减退5例。本例患儿现已表现出隐匿性阴茎，但前囟未触及颅缝早闭情况、颅顶未见明显凹陷，颅脑MRI检查结果未提示出现双顶骨孔，后续将定期行颅脑MRI检查，一旦出现该症状，需警惕相关颅脑外伤。PHF21A基因为常染色体显性遗传，在大脑中表达水平较高［2］。智力障碍综合征的研究显示，智力障碍与组蛋白修饰酶如组蛋白的甲基转移酶和去甲基化酶等有关［2-3］。PHF21A基因是编码影响组蛋白修饰酶的一种特殊蛋白，这种蛋白为作为组蛋白脱乙基酶复合物的一部分，参与神经元基因的调控，尤其是对神经细胞和面部骨骼发育起重要作用。Hamanaka等［3］研究显示，PHF21A基因剂量不足与智力障碍、神经发育及运动受限等相关，该研究还提示PHF21A基因剂量不足也会引起自闭症、癫痫、多动症、焦虑症、过度生长、肌张力低及手指尖细等。本研究结果显示，涉及PHF21A基因变异的患者中，智力障碍、颅面异常、运动发育障碍、语言发育障碍为最常见的表型，此外也有部分患者表现出了过度生长、肌张力减退、癫痫、自闭症、多动症或手指尖细等症状。本例患儿入院时年龄为5个月21 d，有竖头不稳、不会翻身等表现，住院至6月龄大，不能独坐、肥胖，有明显运动发育障碍表现；可握物但不会主动伸手取物，提示智力障碍；右耳听力障碍，且颅脑MRI显示后枕大池增宽，两侧额颞区脑外间隙宽大，大脑发育迟缓，提示神经发育异常。目前尚未出现癫痫症状，与家属有眼神接触、可逗笑，故暂不考虑自闭症等。目前语言发育情况尚不能测出，需后续随访。此外，患儿干血斑串联质谱检测结果显示精氨酸、游离肉碱、辛酰基肉碱、十八碳二酰基肉碱浓度均仅轻度升高，考虑轻度肝代谢异常或外源性饮食用药所引起的代谢紊乱，初步提示PSS可能不会引起特异性氨基酸、酰基肉碱及有机酸代谢异常，但需排除药物影响。综上，本研究报道1例智力障碍、运动发育迟缓、过度生长、隐匿性阴茎、听力障碍、肌张力低的PSS患儿，其Chr11:44069455-48188946区域存在杂合缺失变异。PSS是一种因11p11.2区域基因功能缺陷引起的罕见综合征，主要涉及3个常染色体显性遗传基因EXT2、ALX4和PHF21A，PSS患者的临床表型与这3个基因是否缺失密切相关。PSS常见致病变异为单碱基变异和大片段缺失，基因检测是该症诊断的重要依据，可通过高通量测序技术或染色体微阵列技术等进行检测。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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