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作者：孙柏旭 李彩凤 张俊梅 邓江红 邝伟英 檀晓华 李超 李士朋通信作者：李彩凤，Email:licaifeng@bch.com.cn作者单位：国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院风湿科，北京 100045本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(24):1861-1865.引用本文：孙柏旭,李彩凤,张俊梅,等.儿童系统性红斑狼疮210例临床特点及随访研究[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(24):1861-1865.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220405-00365.
摘要
目的 评价儿童系统性红斑狼疮（cSLE）的系统受累、转归等特征及随访情况，探究影响预后的因素。方法 收集2016年1月1日至2017年12月31日于首都医科大学附属北京儿童医院首次就诊的系统性红斑狼疮（SLE）患儿，回顾性收集临床表现、各受累系统评估、自身抗体、治疗调整及随访评估等病历资料。应用SPSS 21.0软件进行统计分析及绘图，采用Cox比例风险回归模型等进行影响因素分析。结果 共纳入患儿210例，其中男37例，女173例，男女比例为1.0∶4.7;起病年龄为（121.39±30.44）个月。出现皮肤黏膜损害167例（79.5％）、血液系统损害137例（65.2％）、消化系统损害129例（61.4％）、肾脏损害123例（58.6％）、骨骼肌肉系统损害119例（56.7％）、神经系统损害71例（33.8％）、心脏损害68例（32.4％）、呼吸系统损害60例（28.6％）。就诊时90.95%(191/210)的患儿处在中度及以上的疾病活动度，随访1个月时，治疗有效率为76.92%（150/195），随访达1年时，为96.95%（159/164）。补体C3水平高为疾病缓解的保护性因素。糖皮质激素减量至5 mg及以下的患儿共42例，中位时间为40.5（36.0，42.0）个月，发病月龄小、无肾损害为糖皮质激素减停的保护性因素。结论 cSLE好发于女性患儿，受累系统多、病情重，经过合理治疗和随访后可于1年后达到疾病缓解或好转。病初补体C3水平高的患儿经治疗后更易于疾病缓解，而发病月龄小、无肾损害的患儿更易于糖皮质激素减停。
关键词
儿童系统性红斑狼疮；临床特点；随访；预后；保护性因素
儿童系统性红斑狼疮（childhood-onset systemic lupus erythematosus，cSLE）指发病年龄在18岁以下的系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）。与成人SLE类似，cSLE是一种以自身免疫功能紊乱为基础，累及全身多系统，临床表现差异性很大的儿童风湿性疾病。但cSLE也有其独特的特点［1］，cSLE起病比成人SLE更急，病情更严重，狼疮性肾炎、狼疮性脑病的发生率更高［2］；在病因方面，遗传因素的作用也更大［2］，感染及肾脏等重要脏器受累是主要死亡原因［3］。cSLE的治疗中，糖皮质激素、免疫抑制剂等的合理选择、规律随访等，均对患儿的远期预后有重要影响，而在此方面，目前国内对于cSLE的研究较少，对各种系统受累的疾病转归缺少系统分析和描述，糖皮质激素的减停、免疫抑制剂的选择及序贯治疗等问题缺少循证依据。本研究对cSLE患儿的一般情况、临床表现、实验室及辅助检查结果、治疗方案调整、随访情况等进行研究，总结cSLE的系统受累情况、转归等疾病特征，探究治疗方案制定原则及预后影响因素。
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资料与方法1.1 研究对象 本研究为回顾性研究。收集2016年1月1日至2017年12月31日于首都医科大学附属北京儿童医院新就诊的cSLE患儿，包括首都医科大学附属北京儿童医院新诊断患儿或外院诊治后来首都医科大学附属北京儿童医院患儿。纳入标准：（1）符合美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）1997年修订的SLE分类标准［4］；（2）年龄18周岁及以下；排除标准：合并系统性硬化症、幼年特发性关节炎或其他风湿性疾病。本研究通过医院医学伦理委员会批准（批准文号：2019-k-98），患儿监护人对所做研究均知情同意，并签署知情同意书。1.2 方法 本研究随访观察时间为首次就诊至2020年12月31日，随访时间为3~5年。病历资料收集项目包括：（1）一般项目，如性别、起病年龄、病程、家族史、随访时长等；（2）临床表现、各受累系统评价及并发症；（3）免疫学辅助检查，如自身抗体、补体等；（4）治疗药物及随访期间治疗调整；（5）随访期间疾病活动度评分及变化：参考系统性红斑狼疮疾病活动指数（Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2000，SLEDAI-2000）［5］，评分0分为无活动、1~5分为轻度活动、6~10分为中度活动、11~19分为重度活动、20分及以上为极重度活动，相邻2次评分增加3分以上为疾病进展、降低3分以上为疾病好转、改变3分及以下为疾病持续活动、评分为0分视为疾病缓解。1.3 统计学处理 采用WPS表格对收集数据进行汇总及整理，应用SPSS 21.0软件进行统计分析及绘图。应用例数及百分比对计数资料进行描述，正态分布的计量资料采用x̄±s进行描述，不符合正态分布的计量资料采用中位数M（Q1，Q3）进行描述。应用Kaplan-Meier生存分析、Log-Rank检验、Cox比例风险回归模型等进行统计分析，P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 cSLE患儿基线情况 本研究共纳入患儿210例，其中男37例，女173例，男女比例为1.0∶4.7。就诊年龄为35~186个月，起病年龄为（121.39±30.44）个月。系统受累方面，出现皮肤黏膜损害167例（79.5％）、血液系统损害137例（65.2％）、消化系统损害129例（61.4％）、肾损害123例（58.6％）、骨骼肌肉系统损害119例（56.7％）、神经系统损害71例（33.8％）、心脏损害68例（32.4％）、呼吸系统损害60例（28.6％）。自身抗体阳性率及滴度受激素、免疫抑制剂等药物影响，本研究针对初次于首都医科大学附属北京儿童医院就诊时未应用激素、免疫抑制剂等药物的123例患儿的自身抗体分析显示，患儿抗核抗体（免疫荧光法）均为阳性，滴度均在1∶320及以上，且有17例达到了实验室检查上限（1∶10 000），抗双链DNA抗体共有93例为阳性，29例为阴性，1例为可疑。抗可溶性核抗原（ENA）抗体谱中抗组蛋白抗体阳性率最高（53.66%，66/123），其次为干燥综合征-A（46.34%，57/123）、抗核糖体P蛋白抗体（45.53%，56/123），而Scl-70、JO-1、抗增殖细胞核抗原抗体、抗着丝点抗体、抗线粒体M2亚型抗体阳性率均在5%以下。2.2 疾病转归分析 研究对象中首次就诊时评分最低为2分，最高为41分。根据外院诊治情况分组，外院治疗后（即已应用激素、免疫抑制剂或羟氯喹等药物）的87例患儿，就诊时评分最低为2分，最高为28分；外院未治疗（即未应用上述药物）的123例患儿，就诊时评分最低为3分，最高为41分，活动度统计见表1。以随访1个月、3个月、6个月、1年、2年、3年、4年、5年为观察时间点，患儿病情转归情况见表2。将“缓解”和“好转”认为治疗有效，随访1个月时治疗有效率为76.92%（150/195），随访1年时为96.95%（159/164）。
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讨论本研究共纳入患儿210例，主要总结内容包括流行病学及人口学特征、起病特点、受累系统评价、自身抗体、治疗用药与疾病转归等，根据不同分析角度进行分组对比。本研究结果显示，cSLE男女比例为1.0∶4.7，这与国外男女比例统计结果1∶（3~5）一致［6-7］。自身抗体在SLE的发病、诊断、活动性评价中均起重要作用，本研究着重观察了初诊未应用激素等药物的患儿抗核抗体、抗双链DNA抗体、ENA抗体谱等滴度及阳性率。患儿抗核抗体均为阳性，97%以上的患儿滴度在1∶640以上，也印证了2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/ACR分类标准将抗核抗体阳性作为诊断的入围指标的重要意义［8］。抗双链DNA抗体、干燥综合征-A抗体、抗组蛋白抗体、抗核糖体P蛋白抗体阳性率均在45%以上，在诊断中具有较好的敏感性。各种抗体阳性率与文献报道大致相符［5］。SLE在治疗原则与目标方面，目前普遍共识是期望短时间控制疾病活动、改善临床症状，远期预防和减少疾病复发、监测药物不良反应，降低器官损害，降低病死率，提高患者的生活质量［9-10］。而cSLE的治疗过程中也应兼顾患儿生长发育、心理情感方面的需求，并做好儿童期往成人期过渡时疾病的序贯治疗与慢病管理［11］，建议由多学科、多专业团队开展管理［12］。治疗方案也应合理、早期、规律应用糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂等［13］。对于SLE的监测频率，各国家和组织要求各异，且缺乏相关证据支持。我国2020年发布的狼疮诊疗指南中建议，处于疾病活动期的患者，每月均应评估疾病活动度，处于疾病稳定期的患者应3~6个月评估一次［9］。目前有多达60种以上的评估体系应用于不同的临床情况。它们大体可分为2类：一类是整体评估体系，可以评估患者的整体病情；另一类是器官或系统评估体系，可针对不同病程、受累不同器官进行评估，具体包括SLEDAI-2000、系统性红斑狼疮复发指数（SFI）、不列颠群岛狼疮评定指数（BILAG）、系统性狼疮活动性（SLAM）等。本研究采用的是SLEDAI-2000评分，对纳入研究的210例患儿的不同随访时间节点进行疾病活动度评分统计，结果显示，首次就诊时90%以上的患儿处在中度及以上的疾病活动度，受累系统多、症状重；根据院内、外诊治情况分组后，对比显示，外院已予诊治的患儿，来首都医科大学附属北京儿童医院就诊时仍有过半数的患儿处于重度及以上的疾病活动度，且极重度患儿多于1/5，明显高于整体水平。而于首都医科大学附属北京儿童医院首诊首治的患儿疾病活动度主要集中在中度、重度活动组，共计76.42%。随访1个月时，治疗有效率为76.92%，随访达1年时，这一指标已上升至96.95%，这提示经过早期干预、个体化治疗后，绝大多数患儿在开始治疗1年后均可取得较理想的治疗效果。尿蛋白转阴时间是衡量肾脏损害好转的重要指标，本研究中观察到的77例尿蛋白转阴患儿中，最早于首次住院开始治疗后转阴，最长于随访40个月时转阴，中位时间为4个月，这对最大程度保存患儿肾功能有极大的益处。神经系统受累常常需要影像学、症状学、神经电生理、心理学等多种手段综合评估［14］，本研究中出现神经系统损害的患儿为71例，占比33.8%，而成人约为20.0%，这也印证了SLE患儿的神经系统损害比例要高于成人［5,15］。多数患儿颅脑磁共振成像描述为髓鞘化不良，这与目前认可的发病机制一致，且受累部位以额叶多见，结合额叶专司理解、记忆、随意运动等功能，故若临床出现了上述症状，且一时难以获得缺乏影像学或脑脊液检查结果的支持证据，但要高度疑诊狼疮性脑病，及时给予必要的干预。骨骼肌肉损害是风湿性疾病常见的症状，各种风湿性疾病均可不同程度地观察到关节肿痛、肌无力等症状，SLE也不例外。本研究结果显示，56.7%的患儿出现骨骼肌肉损害，且以关节肿痛居多，各关节均可见受累，以持续性为主，也有少部分为游走性。而压缩性骨折、骨梗死、骨质疏松、股骨头坏死等除与原发病有一定程度的相关性外，更大程度可能为应用激素的远期并发症，这提示在急性期症状缓解后，应快速减少激素用量，以防不良反应的出现。通过对影响疾病缓解的因素分析，提示补体C3水平高为疾病缓解的保护性因素，即就诊时的补体C3水平越高，疾病缓解出现的概率也就越高，换言之，病初的补体C3水平在一定程度上可以预测治疗后疾病缓解的难易。同时，本研究共随访到糖皮质激素减量至5 mg及以下的患儿共42例，随访时间为27~54个月，中位时间为40.5（36.0，42.0）个月，提示对于cSLE患儿通过长期随访和药物调整，可以实现小剂量糖皮质激素维持治疗，在最大程度上减少糖皮质激素所带来的不良反应。本研究为单中心研究，样本量偏少，且随访时间尚短，部分研究结果可能存在偏移。另外本研究对受累系统的随访深度不够，缺少对患儿生长发育、生活质量的评估。上述不足可通过前瞻性研究、多中心合作、扩大样本量、进一步多角度对数据进行分析来完善、提高。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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