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作者：朱佳1 包敏2 刘小惠3 徐莉燕4 张曼4 贺宝平5 许瑛杰1 赖建铭1通信作者：赖建铭，Email：laijm99@sina.com作者单位：1首都儿科研究所附属儿童医院风湿免疫科，北京 100020；2首都儿科研究所附属儿童医院心血管内科，北京 100020；3江西省儿童医院风湿免疫科，南昌 330000；4郑州大学第一附属医院儿科一，郑州 450000；5内蒙古医科大学附属医院儿科，呼和浩特 010000本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(24):1873-1878.引用本文：朱佳,包敏,刘小惠,等.儿童风湿病合并肺动脉高压随访及预后分析[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(24):1873-1878.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220715-00866.
摘要
目的 探讨儿童风湿病合并肺动脉高压（PAH）的临床特点、随访特征及预后情况，为临床诊治提供参考意见。方法 回顾性分析2013年1月至2022年6月在首都儿科研究所附属儿童医院风湿免疫科、江西省儿童医院风湿免疫科、郑州大学第一附属医院儿科一、内蒙古医科大学附属医院儿科住院的风湿病合并PAH 24例患儿资料。于2022年6月30日对合并PAH的病例进行电话随访，收集临床症状、治疗、随访、预后情况等。根据不同治疗方式分为不同的临床亚组，分析PAH变化情况，组间比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。结果 共纳入24例患儿，其中男7例，女17例；出现PAH的年龄为（10.97±3.79）岁；出现PAH时病程中位数为6.00（32.20）个月；平均肺动脉压为（51.71±17.66） mmHg （1 mmHg=0.133 kPa)。其中，系统性红斑狼疮9例，多发性大动脉炎5例，幼年皮肌炎、未分化结缔组织病各3例，幼年特发性关节炎全身型2例，白塞病、川崎病各1例。24例患儿常见的症状有发热（14例）、乏力（10例）、呼吸困难（7例）。24例患儿合并心包积液10例，瓣膜反流9例，收缩和/或舒张心功能减低5例。24例患儿中，17例出现肺部改变。共11例患儿进行B型尿钠肽检测，均升高，中位数为3 073（10 645） ng/L。首次出现PAH后，在原发病治疗中有12例进行甲泼尼龙治疗，10例行环磷酰胺治疗，2例（均为系统性红斑狼疮）行血液净化治疗。PAH治疗中，11例行降肺动脉压治疗，其中7例使用PAH靶向药物治疗，使用靶向治疗的患儿平均肺动脉压降低值为（44.80±24.08） mmHg，未使用靶向治疗的患儿降低值为（16.15±17.25） mmHg，差异有统计学意义（t=2.661，P=0.016）。20例患儿完成复查和/或随访，随访病程为（36.29±26.67）个月：6例平均肺动脉压完全恢复，恢复时间中位数8.00（13.47）个月，但其中2例在肺动脉压完全恢复后死亡；11例平均肺动脉压较前好转，其中1例死亡，其余病情稳定；2例患儿平均肺动脉压较前加重，其中1例病程一度好转后再次加重；1例患儿未复查平均肺动脉压，随访为死亡。结论 儿童风湿病合并PAH罕见，可引起死亡，多发生于重症患儿，常伴B型尿钠肽显著升高。早期发现PAH并积极治疗原发病及对症靶向降肺动脉压治疗，预后良好。
关键词
风湿病;儿童；肺动脉高压；随访；预后
儿童风湿病是指儿童期发病的侵犯全身结缔组织的疾病，是儿童时期重要的慢性病，严重影响儿童正常的身心健康及和生长发育。此类疾病种类繁多，经典的有系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）、幼年皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）、幼年系统性硬化症（硬皮病）（juvenile systemic sclerosis，JSSc）、多发性大动脉炎（takayasu arteritis，TA）、白塞病（Behcet′s disease，BD）、川崎病（Kawasaki disease，KD）、未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）、原发干燥综合征（primary Sjogren′s syndrome，pSS）等。肺高压（pulmonary hypertension，PH）是指肺动脉压升高，可导致右心室衰竭，以此引起的临床综合征,分5种类型，其中肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）最常见，是指肺动脉系统压力升高（肺动脉压>20 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），且肺血管阻力升高（>3 Wood单位）［1］。儿童PAH定义同成人PAH［2］。风湿病是继发性PAH的第一大病因［1,3］，起病隐匿，出现临床症状时PAH往往已很严重，且预后差，是风湿病死亡的重要原因之一［4］。有报道称,儿童PAH中0~4%由风湿病引起［2］。目前国内缺乏长期随访、评估预后的大样本研究。本研究分析儿童风湿病合并PAH的临床特点，并进行随访，旨在提高儿科医师对本病认识。
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资料与方法1.1 研究对象 回顾性研究。收集2013年1月至2022年6月在首都儿科研究所附属儿童医院风湿免疫科、江西省儿童医院风湿免疫科、郑州大学第一附属医院儿科一、内蒙古医科大学附属医院儿科住院并诊断为以下9种儿童常见风湿病之一的病例：SLE、JIA、JDM、JSSc、TA、BD、KD、UCTD、pSS，且患儿初次超声心动图示平均肺动脉压>20 mmHg;排除合并先天性心脏病、先天性肺病、与儿童结缔组织病无关的心肺疾病所致的PAH病例。患儿年龄<18岁。SLE符合2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会（European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology，EULAR/ACR）诊断标准［5］；JIA符合2011年国际抗风湿病联盟诊断标准［6］；JDM符合2016年EULAR/ACR诊断标准［7］；JSSc符合2013年EULAR/ACR诊断标准［8］；TA、BD、KD符合2006年EULAR分类诊断标准［9］；UCTD病例为存在高滴度抗核抗体,但不符合其他风湿病诊断标准；pSS符合2016年EULAR/ACR诊断标准［10］。共纳入24例患儿，其中男7例，女17例；出现PAH时年龄（10.97±3.79）岁。本研究通过首都儿科研究所医学伦理委员会批准(批准文号:SHERLLM2022027),患儿监护人均知情同意。1.2 方法 收集并分析患儿临床症状、体格检查、实验室检查、影像学资料；于2022年6月30日对合并PAH病例进行随访，收集临床症状、治疗、随访、预后情况等。患儿均采用超声心动图进行肺动脉压估测，主要根据肺动脉瓣的反流速度估测肺动脉平均压［11］，一般认为肺动脉瓣舒张早期的反流速度>2.2 m/s，且存在其他的PAH心脏超声间接表现，主要包括右心增大、左心室偏心指数>1.1、肺动脉增宽、右室壁增厚、下腔静脉增宽等，考虑存在PAH的可能性大［1］。1.3 统计学处理 采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计量资料采用x̄±s表示，根据不同治疗方式分为不同的临床亚组，分析PAH变化情况，组间比较采用t检验；偏态分布变量用中位数(四分位间距)表示；计数资料采用例数和百分比表示。采用Logistic回归分析高危因素。P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 一般资料 共纳入风湿病合并PAH患儿24例，其中SLE 9例（37.50%）,TA 5例（20.83%）,JDM、UCTD 各3例（各占12.50%）,JIA全身型2例（8.33%）,BD、KD各 1例（各占4.17%）。24例患儿出现PAH时病程中位数为6.00（32.20）个月。其中3例SLE、2例TA、3例UCTD、1例JIA、1例BD、1例KD患儿起病时即出现PAH，其余患儿均为治疗过程中出现。2.2 出现PAH时主要临床表现 24例患儿出现PAH时常见的症状有发热（14例）、乏力（10例）、呼吸困难（7例）等。出现临床表现的脏器系统：心脏受累24例、肺部受累17例、血液受累12例、血管受累12例、肾脏受累9例、浆膜腔8例、皮肤受累6例、神经系统受累5例、关节受累5例、肝脏受累4例和肌肉受累4例。2.3 PAH情况 24例患儿平均肺动脉压为（51.71±17.66） mmHg。其中例11、18在确诊PAH后行右心导管检查，例11病初肺动脉压（收缩压/舒张压/平均压）为106/35/62 mmHg，股动脉血氧饱和度（oxygen saturation，SO2）为0.97，1年后复查右心导管：肺动脉压为 110/53/75 mmHg，肺动脉楔压（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）为 9 mmHg，3年后复查右心导管：肺动脉压 为141/57/87 mmHg，PAWP 为9 mmHg；例18病初行右心导管示毛细血管前肺动脉高压，急性肺血管扩张试验阳性，后复查情况不详。其他心脏合并症：24例患儿中，合并心包积液10例［平均肺动脉压(48.40±7.38) mmHg］，瓣膜反流9例［平均肺动脉压(51.67±20.43) mmHg］，收缩和/或舒张功能减低5例［平均肺动脉压(49.00±8.60) mmHg］。3例患儿存在先天性心脏病，均为房间隔缺损，在诊断风湿病前一直监测超声心动图，均未出现PAH。12例患儿合并心肌增厚和/或心房/室增大,平均肺动脉压为(58.17±20.07) mmHg。2.4 合并肺部和其他大血管病变情况 24例患儿中17例（70.83%）出现肺部改变，3例（12.50%）肺部未见异常，1例（4.17%）发现纵隔占位，1例（4.17%）腋窝淋巴结大，2例（8.33%）未完善检查,无法评估。合并肺部变化的17例患儿中，肺间质病变9例，肺实质病变 8例。14例患儿完善大血管CT检查。除5例TA患儿本身原发血管病变外，1例BD患儿合并多发静脉血栓；2例SLE患儿合并血栓病变；2例UCTD患儿出现继发肺动脉主干增宽表现；余4例血管检查未见异常。2.5 出现PAH时炎症指标和B型尿钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）情况 24例患儿首次出现PAH时， 外周血白细胞（white blood cell，WBC）为（8.23±3.94）×109/L，升高8例；血小板（platelet，PLT）为（239.00±174.71）×109/L，升高7例；C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）为 6.19（59.48） mg/L，升高9例；红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）为（47.60±43.64） mm/1 h，升高14例；肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）为20.85（30.52）ng/L，升高14例；白细胞介素（interleukin，IL）-6为 24.20（70.82） ng/L，升高12例；IL-2受体（IL-2R）为 （2 278.46±1 788.04） ng/L，升高12例；IL-8为（38.43±28.20） ng/L，升高4例；IL-10为（32.94±26.01） ng/L，升高7例；IL-1β为（21.79±20.50） ng/L，升高6例；铁蛋白为184.49（383.19） μg/L，升高11例。11例患儿行BNP检测，均升高，中位数为3 073（10 645） ng/L。结果见表1。
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讨论风湿病病种繁多，常为全身性疾病，引起PH的原因很多，除直接损害肺动脉导致PAH外，肺静脉损害、肺间质病变、心肌病变、血栓形成等均可引起PH［12］。本研究主要探讨不同病因下，出现肺动脉平均压升高导致的临床及预后特点。与成人风湿性疾病比较，儿童风湿性疾病合并PAH罕见［13-14］。国外研究报道系统性硬化症合并PAH最常见［1,3］。国内文献报道，SLE是儿童风湿病合并PAH的主要病因［15］。本研究结果显示SLE合并PAH最为常见，占37.50%，与我国成人数据相似［4］。TA、JDM和UCTD合并PAH发生率也较高，但本研究未发现JSSc合并PAH病例。值得注意的是，本研究1例KD合并PAH患儿，复习文献尚未见报道，但这例患儿存在房间隔缺损，虽然之前的心脏超声未见PAH表现，但目前病程较短，仍需进一步随访除外先天性心脏病导致可能。2017年Anuardo等［16］研究发现，850例SLE患儿中，合并PAH常发生在诊断后2年内。本研究中，PAH起病年龄（10.97±3.79）岁，11例患儿以PAH起病，多数发生在病程0.5年。因此儿童风湿病合并PAH患儿发病时和治疗过程中均需监测PAH。风湿病通常会出现一些心脏合并症［17］，主要累及心包、瓣膜、心肌、冠状动脉等。本研究中，12例患儿初次发现PAH时，同时存在心肌增厚或心房、心室扩大，可见PAH临床表现隐匿。本研究患儿首次出现PAH时最常见的临床症状为发热，其次为乏力和呼吸困难，因此对有不明原因发热患儿，应注意追问是否存在乏力和呼吸困难情况，并及时完善超声心动图测定肺动脉压。本研究中，70.83%的患儿合并肺部病变，本身肺部疾病就可继发PAH，特别是在SLE患儿中易合并肺间质病变。2022年马洁等［18］研究指出，16.2%的SLE患儿合并肺间质病变，且活动后气促、心血管系统损害的发生比例均显著高于未合并肺间质病变患儿。BNP在机械负荷和壁应力作用下由心肌细胞释放，目前广泛用于临床监测右心功能。研究证明BNP可用于PAH危险度分级及诊断，且与生存相关的肺血流动力学指标有关联［19-20］。SSc相关PAH研究发现，BNP为生存率的独立预测因子［21］。本研究11例患儿检测BNP，且均升高，因此BNP也可作为儿童风湿病合并PAH的一个临床监测指标，但本组患儿仅11例行BNP测定，提示目前临床医师对BNP测定重视度不够；本研究还发现其他的炎症指标，如ESR、TNF-α、IL-6、IL-2R、铁蛋白也可能是监测PAH的临床指标。这表明，虽然儿童风湿病合并PAH临床表现隐匿，但有些临床特征值得临床医师关注。本研究24例患儿均行超声心动图测定平均肺动脉压，超声心动图对PAH监测已得到国内外文献和指南认可［1,4］。本组患儿初次出现PAH时平均肺动脉压为（51.71±17.66) mmHg，提示儿童风湿病合并PAH常为轻、中度PAH。出现PAH后，在原发病治疗中，12例患儿进行甲泼尼龙治疗，10例行CTX治疗，提示本组患儿合并PAH时原发病病情也较重。在PAH治疗中，本研究11例患儿行降肺动脉压治疗，其中7例行靶向药物治疗，经过靶向药物治疗的患儿肺动脉压降低幅度高于未经过靶向治疗的患儿，由此可见儿童风湿病合并PAH可考虑积极降肺动脉压的靶向治疗；在这些靶向药物中，本研究以安立生坦最常用。安立生坦是一种高选择性内皮素A型受体拮抗剂，发挥扩张血管、抗增殖和血管重塑的作用，2015年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会推荐本药用于结缔组织病相关PAH治疗［1］，在PAH患儿中也推荐使用［22］，本研究发现其降肺动脉压疗效满意。风湿病合并PAH整体预后欠佳，1年、3年、5年生存率分别为81.4%、72.4%、56.9%［23］，特别是SSc，即便给予积极的原发病治疗和降肺动脉压的靶向治疗，SSc-PAH 3年生存率仅为56.5%［24］。本研究随访20例患儿，6例经过治疗后肺动脉压完全恢复正常，12例肺动脉压下降，虽然未完全降至正常，但原发病稳定，提示儿童风湿病合并PAH总体预后较成人理想。本组患儿随访中死亡4例，其中2例肺动脉压恢复正常后死亡，1例肺动脉压好转后死亡，1例因未规律治疗死亡。在PAH得到控制后死亡的3例患儿，均为突然出现，由于疫情在当地抢救，死亡原因不详，暂不能完全除外PAH所致。儿童特发性PAH是指无原发病和家族史，不能找到病因的肺血管疾病，1年、3年、5年生存率仅为53.5%、46.5%和31.2%［25］，显著差于风湿病合并PAH的预后。综上，儿童风湿病合并PAH罕见，多发生于重症风湿病患儿，起病隐匿，可引起死亡，因此需引起重视并密切全程监测肺动脉压。此类患儿常伴BNP显著升高，超声心动图可早期发现PAH，经积极治疗原发病及对症靶向降肺动脉压治疗，整体预后好于成人风湿病和儿童特发性PAH。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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