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作者：张米妮 余婷婷 符皓 张偲 吴薇 候凌 罗小平 梁雁通信作者：梁雁，Email：liangyan2010@sina.com作者单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科，武汉 430015本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(24):1883-1887.引用本文：张米妮,余婷婷,符皓,等.McCune-Albright综合征患儿临床特征分析[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(24):1883-1887.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220707-00840.
摘要
目的 总结分析26例儿童McCune-Albright 综合征（MAS）的临床特征，以期提高对MAS诊疗的认识，实现早期临床诊断。方法 回顾性分析2011年8月至2021年6月在华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科就诊的26例MAS患儿的临床资料，总结分析其临床特点。采用t检验、Mann-Whitney U检验、χ2检验或Fisher′s确切概率法进行组间比较。结果 1.共纳入MAS患儿26例（女22例、男4例），女性平均起病年龄为（5.87±2.94）岁，男性平均起病年龄为（7.48±3.36）岁。2.女性患儿中，典型三联征7例，非典型三联征15例。3.首发症状：女性患儿阴道出血 8例、乳房早发育14例；4例男性患儿，1例因“骨折”就诊，3例因“身高落后于同龄人”就诊。4.与乳腺发育组比，阴道出血组患儿起病年龄早［（4.06±1.88）岁比（7.82±1.82）岁］（t=5.023，P<0.001）、骨龄超前明显［（1.26±0.07）比（1.09±0.13）］（t=2.933，P<0.05）、预期终身高受损严重［（-2.16±0.98） SDS比（-0.96±1.09） SDS］（t=1.352，P<0.05）、血磷水平低［（1.41±0.14） nmol/L 比（1.67±0.24） nmol/L］（t=1.941，P<0.05）、碱性磷酸酶水平高［339（313，656） U/L比 243（205，452） U/L］（U=1.000，P<0.05）。阴道出血组8例患儿均存在骨纤维发育不良。5. 10例患儿转为中枢性性早熟（CPP），转为CPP组与未转为CPP组相比，起病年龄晚［（7.27 ± 2.69）岁比（4.69± 2.68）岁］（U=44.000，P<0.05）、确诊时骨龄超前明显［（1.23±0.11）比（1.01±0.13）］（t=1.834，P<0.05）、预期终身高低［（152.00±4.62） cm 比（162.10±6.91） cm ］（t=3.805，P<0.05）。6. 11例患儿出现骨纤维发育不良，多数（8例）为多骨纤维结构不良，好发部位为下肢骨、颅骨。7. 20例患儿出现皮肤牛奶咖啡斑，散在分布，其中35%（7/20）的患儿皮肤牛奶咖啡斑越过中线。结论 MAS临床表现复杂，女童发病常见且较男童早，男性患儿起病隐匿，症状不典型，临床诊断相对困难。以阴道出血为首发症状的MAS患儿通常起病年龄早，骨龄超前明显，预期终身高较低，临床需注意监测和评估。在MAS患儿中，阴道出血与多发性骨纤维发育不良存在明显相关性，故针对阴道出血患儿建议常规行骨骼单光子发射计算机断层显像扫描，以了解隐匿性骨纤维结构不良的情况。对就诊晚、骨龄超前严重的患儿应警惕进展为CPP的可能。
关键词
McCune-Albright 综合征；临床分析；阴道出血；骨纤维发育不良；牛奶咖啡斑
McCune-Albright 综合征（MAS）是由于编码G蛋白α亚基的GNAS基因变异导致的一种罕见散发性疾病［1］。MAS临床以性早熟、骨纤维化结构不良（FD）、皮肤牛奶咖啡斑（CALMs）为典型三联征［2］，典型三联征患者约占MAS患者的24%，临床易于诊断［3］，但两联征或仅有一种临床表现者早期不易临床诊断。由于本病是胚胎早期体细胞基因突变所致，受累组织中仅部分细胞出现基因突变，外周血白细胞中突变细胞比例极低，基因突变检出率往往不高。外周血基因检测未发现变异不能排除本病，因而目前MAS的诊断仍主要依靠临床诊断。为进一步了解MAS患儿的临床特征，实现早期临床诊断，本研究对26例MAS患儿进行回顾性临床分析，探索MAS患儿的临床特点，为MAS早期临床诊断奠定基础。
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资料与方法1.1 研究对象 回顾性研究。选取2011年8月至2021年6月在华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科就诊的26例MAS患儿作为研究对象。纳入标准［1］：（1）临床确诊：存在以下3项或任意2项临床表现者即可临床确诊为MAS：①性早熟：婴幼儿或儿童早期可为外周性性早熟（PPP），促性腺激素释放激素刺激试验黄体生成激素（LH）峰值<5 IU/L、LH峰值/卵泡刺激素（FSH）峰值<0.6［4］。儿童晚期可表现为中枢性性早熟（CPP）［4］；②FD；③CALMs。临床疑诊：仅有PPP表现、外周血雌二醇水平升高，伴反复出现卵巢囊肿者。排除标准：排除其他疾病或外源性药物所致的PPP及单纯卵巢囊肿。本研究通过华中科技大学同济医学院附属同济医院医学伦理委员会批准（批准文号：TJ-IRB20220130），患儿监护人均知情同意。1.2 方法 收集26例MAS患儿临床资料，包括一般情况、体格检查、实验室检查、影像学资料及随诊资料。一般情况:性别、年龄、首诊原因、主要临床症状及伴随症状。体格检查:身高、体重、性发育情况（依据Tanner分期评估女性患儿乳腺发育分期；Prader睾丸计进行男童睾丸容积的初步评估。并阴毛、腋毛发育情况及分期）。CALMs：记录CALMs分布情况，如出现的部位、大小、形态。患儿是否存在骨骼畸形、脊柱侧弯；是否存在其他内分泌异常的表现，如甲状腺是否肿大及其分度等。实验室检查：常规检查及各项内分泌功能检查（性激素六项、肾上腺皮质功能、甲状腺功能等）。影像学检查：骨龄；子宫、卵巢B超［子宫卵巢容积＝长（cm）×宽（cm）×厚（cm）×0.523 6］；骨单光子发射计算机断层成像术（SPECT）。其他：遗传靶身高；预期终身高（PAH）［PAH＝实测身高/当前年龄（或骨龄）占成人身高的百分比］；骨龄身高标准差分值（HtSDSBA）［HtSDSBA＝（实测身高-骨龄相对的身高均值）／同龄身高的标准差］；以上身高相关指标均结合中国2005年九省/市儿童体格发育调查数据［5］。根据患儿临床症状将MAS患儿分为典型组（三联征）（7例）与非典型组（二联征+一联征）（19例）；以首发症状将22例女性患儿分为阴道出血组（8例）与乳房发育组（14例）；以随访过程中是否进展为CPP将女性患儿分为转为CPP组（10例）与未转为CPP组（12例）。1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0统计学软件进行统计分析。正态分布资料以x̄±s描述；采用t检验。非正态分布资料以M（Q1，Q3）描述；采用Mann-Whitney U检验。计数资料比较采用χ2检验，当理论频数1≤T<5时，采用连续性校正；当理论频数<1时，采用Fisher′s确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。
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结果2.1 一般情况 26例MAS患儿中，其中女22例、男4例，女性患儿较男性患儿多。女性患儿起病年龄为（5.87±2.94）1.07~9.75岁，较男性患儿的起病年龄［（7.48±3.36）3.25~10.92岁］稍早，但差异无统计学意义（P>0.05）。与非典型组比较，典型组患儿起病年龄较早，促甲状腺激素水平较低，血磷水平较低，碱性磷酸酶（ALP）水平较高，差异均有统计学意义（均P<0.05），其余指标两组间差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。
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讨论McCune-Albright综合征于1936年由美国医师McCune首先报道，1937年Albright再次报道，是一种罕见的GNAS基因变异所导致的散发性疾病，临床以FD、性早熟、CALMs为典型三联征，还可伴其他内分泌功能异常，包括甲状腺功能亢进、生长激素分泌过多等，部分患儿还可表现为低磷血症、心肺疾病等［2］。据报道，MAS患者中典型三联征者占24%，非典型三联征患者占76%［6］。非典型三联征患儿早期诊断不易，特别是部分患者仅有性早熟表现时极易与其他原因造成的性早熟混淆。本研究中典型三联征患儿占26.9%（7/26），与文献报道比例接近。目前尚无明确的MAS流行病学资料报道，美国报道的发病率为1/100 000～1/1000 000［2］，女性患病率较男性患病率高［7-9］，起病年龄为0.3~9.0岁［6］。本研究中，女性患儿明显多于男性，起病年龄为1.07～9.75岁，与既往报道一致。PPP是MAS患儿最常见临床表现［3,10］，当其为唯一临床表现时需与单纯性卵巢囊肿相鉴别。单纯性卵巢囊肿多持续存在，而MAS相关的卵巢囊肿常反复出现并伴雌二醇水平高［7,11］。本组一联征患儿卵巢囊肿反复出现、复发无明显规律,大小位置不定、单侧双侧均可出现。MAS相关性早熟临床表现差异大且临床进展难以预估。女童性早熟的首发症状常为阴道出血伴或不伴乳房发育、生长加速、骨龄超前，常伴反复发生的卵巢囊肿。部分患儿阴道出血后可有较长的静止期，同时伴乳房组织、卵巢囊肿消退，也有部分患儿可反复发生阴道出血，并出现快进展型青春期，导致成年身高受损［6,12-13］。本研究中，36%的女性患儿首发症状为阴道出血，首发症状为乳房早发育的占64%。MAS阴道出血是由分泌雌激素的卵巢囊肿消退所致，这种撤退性阴道出血需达到一定的雌激素水平［10］。本研究发现以阴道出血为首诊主诉患儿起病早、骨龄成熟度高、PAH受损严重，可能是由于其卵巢组织突变负荷量大，卵巢囊肿分泌雌激素水平较高，雌激素暴露更为严重所致。提示临床医师对于以阴道出血就诊的MAS患儿的PPP应积极治疗。在长期高水平性激素作用下，MAS患儿的PPP可转为CPP［3,14］。有文献报道MAS女童的PPP进展为CPP，多发生在骨龄超过11岁时［7,15］。本研究中，22例MAS女性患者中有45%在随访过程中发展为CPP，转为CPP时患儿骨龄为9.45±2.44岁。转为CPP的MAS患儿通常就诊晚、骨龄超前严重。因此，临床中对诊断较晚的患儿，特别是骨龄超过10岁且超前>2年的患儿，尤注意进展为CPP的可能。本研究发现，阴道出血与FD存在显著相关性，阴道出血患儿均合并FD，且以阴道出血为首发症状的患儿血磷水平降低、ALP升高。提示临床针对阴道出血的患儿需常规行钙、磷代谢相关生化指标检测以及骨骼SPECT扫描，以了解是否存在低磷血症以及隐匿性FD的情况。FD是MAS典型临床症状之一。一项纳入109例伴FD的MAS患者研究显示［15］，FD发病年龄在3~10岁，其累积骨骼数目及严重程度可随年龄增长而加重［16］。本研究中42%的MAS患儿伴FD，与文献报道一致。2/3的MAS患者有皮肤CALMs，通常为最早的临床特征，多在出生时即可见［17］。CALMs一般不越过中线，同侧常有FD［18］。与既往文献报道不同，本研究发现35%的患儿CALMs越过中线，出现皮肤CALMs的患儿中有8例合并FD，但皮肤CALMs与FD并非均出现在同侧。提示MAS患儿的皮肤CALMs也可越过身体中线，不能单纯以CALMs的位置决定X线平片的骨骼检查部位。本研究有1例患儿CALMs面积增大的同时出现FD及佝偻病症状。提示当MAS患儿CALMs扩大时，可预示FD出现或加重。除MAS典型三联征症状外，MAS可有其他内分泌功能异常，如甲状腺功能异常［8,19-20］。本研究中，以阴道出血为首诊主诉患儿甲状腺B超异常比例差异稍高于对照组，TT3值接近上限、TSH值接近下限，提示以阴道出血为首发症状的患儿可能更易出现甲状腺受累，需密切关注甲状腺B超和甲状腺功能检测。MAS目前以对症支持治疗为主。针对性早熟,药物的选择和使用时机存在一定争议。他莫昔芬可与雌二醇竞争结合雌激素受体，控制并改善MAS患儿性发育，其延缓骨骼闭合及促进终身高增长效果存在争议［21-22］。来曲唑为芳香化酶抑制剂，抑制雄激素向雌激素转化,控制并改善MAS患儿性发育,且减缓生长速率、抑制骨龄进展、改善PAH［13,22］。针对FD的治疗多为个体化治疗。抗骨吸收药物双磷酸盐在既往的研究中表明可改善骨痛［23］，但对于FD治疗效果仍存在争议［24］。有研究显示地诺单抗治疗后疼痛和骨转换标志物（血钙、ALP等）有明显好转，且当双磷酸盐治疗无效时也可发挥效用［25］。综上，MAS临床表现复杂多样，个体差异大，临床常以非典型MAS患儿居多，早期诊断困难。以阴道出血为首发症状的MAS患儿起病年龄早，骨龄超前明显，对预期终身高影响显著，且多伴FD、血磷及ALP异常，临床需注意监测。在长期高水平雌激素刺激下，PPP可进展为CPP，尤其就诊较晚，骨龄超过10岁时易发生。由于病例数较少，随访时间有限，MAS患儿临床分析仍待进一步探索。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）
《中华实用儿科临床杂志》
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