【病例报告】MSTO1基因变异致线粒体肌病伴共济失调一家系病例报告并文献复习

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作者：肖婷1　杨海燕2 　甘思仪2　吴丽文2通信作者：吴丽文，Email：271417152@qq.com作者单位：1中南大学湘雅医院小儿神经专科，长沙 410008；2湖南省儿童医院神经内科，长沙  410007本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2022,37(19):1498-1501.引用本文：肖婷,杨海燕,甘思仪,等.MSTO1基因变异致线粒体肌病伴共济失调一家系病例报告并文献复习[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(19):1498-1501.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20211124-01393.
摘要
对2019年10月来中南大学湘雅医院就诊的MSTO1基因变异致线粒体肌病伴共济失调一个家系的临床特征和基因变异特点进行回顾性分析。先证者，女，11岁，1岁6个月发现运动和语言发育迟缓，构音障碍。弟弟，9岁,1岁3个月出现类似症状。先证者及弟弟均有肌肉无力与共济失调，其头部磁共振成像均示小脑萎缩。二者肌电图均提示神经源性改变。基因检测发现MSTO1复合杂合突变:c.1259delG;p.G420VfsX2和c.571 C>T；p.R191X，分别遗传自其父母，弟弟有同样位点突变。予“鸡尾酒疗法”，2周后患儿症状开始改善，语言及运动较前进步。
关键词
MSTO1基因；线粒体肌病；共济失调
MSTO1基因（OMIM：617619）编码一种细胞质线粒体融合蛋白misato 1(MSTO1)，位于染色体1q22，参与调节线粒体融合和裂变过程。MSTO1基因变异可导致线粒体肌病和共济失调，临床定义为线粒体肌病伴共济失调（mitochondrial myopathy and ataxia,MMYAT）(OMIM：617675），有常染色体显性遗传和隐性遗传2种遗传方式［1-2］。文献报道常染色体显性遗传多表现为线粒体肌病、共济失调、听力障碍、视力障碍、认知障碍、精神病和内分泌病变等［2］，常染色体隐性遗传多表现为线粒体肌病、小脑萎缩、共济失调、多系统发育延迟和色素性视网膜病等［3］。目前国外已报道29例［2-9］，尚未见相关中文文献报道。现对2019年10月来中南大学湘雅医院儿科就诊的2个MSTO1基因变异致线粒体肌病伴共济失调的姐弟的临床特征及遗传学特点进行回顾性研究，并结合相关文献进行讨论，为临床医师提高对该病的认识提供帮助。
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病例资料1.1　一般资料　回顾性分析，先证者，女，11岁，1岁6个月发现运动、语言较同龄人落后，不能独走，不会说话，予语言及运动康复治疗后，2岁左右开始能说简单词语、可独走，但步态不稳。现患儿仍走路不稳，认知、反应较同龄人慢，口齿欠清晰，能正常交流。既往史无特殊。患儿为第2胎，第1产，早产（35+3周）顺产，出生体质量2.4 kg,出生时无窒息史，无产伤、抢救史，Apgar评分不详。运动、语言发育落后，有学习困难。父母均体健，弟弟有类似病史。体格检查：身高150 cm(P50~P75),体质量35 kg(P25~P50)。神志清楚，构音障碍，心肺、腹部查体未见异常。无明显眼震或舌颤，四肢近端肌力4级，远端5-级，肌张力大致正常，指鼻不稳，摇摆步态，一字步不稳，膝反射活跃，下蹲起立困难，单双足跳不能完成，脑膜刺激征阴性。辅助检查：血清肌酸激酶（CK）131.1 U/L（参考值范围18～198 U/L），血常规、血氨、电解质、肝肾功能、心肌酶、同型半胱氨酸、乳酸、25羟基维生素D、甲状腺功能正常。胸片、腹部彩超正常。头颅磁共振成像（MRI）示小脑萎缩（图1）。肌电图示神经源性改变（运动神经CMAP波幅下降，针电极可见失神经电位）。眼科检查未发现异常。先证者弟弟，男，9岁，患儿1岁3个月时发现运动、语言较同龄人落后，不能独走，口齿不清，予语言及运动康复治疗0.5年，于1岁6个月左右可独走，2岁余可说简单词语但仍口齿不清，步态不稳。4岁2个月时予以间断静脉滴注“神经节苷脂”0.5年，家属自觉患儿语言、运动较前进步，现患儿能上下楼梯，能交替双足跳，但协调能力较正常差，能简单交流，语速慢。既往史无特殊。患儿为第3胎，第2产，早产（35+5周）顺产，出生体质量2.25 kg,出生时无窒息史，无产伤、抢救史，Apgar评分不详。运动、语言发育落后，有学习困难。体格检查：身高130 cm(P10~P25)，体质量25.4 kg(P10~P25),神清，构音障碍，心肺、腹部查体未见异常。四肢肌力、肌张力正常，双侧膝腱反射活跃，双侧踝阵挛（-），步态欠稳，宽基底步态，跑步时明显，指鼻试验振幅<2 cm，快速轮替运动轻微不规则，跟膝胫试验轻微异常，脑膜刺激征阴性。辅助检查:血常规、肝肾功能、血脂、红细胞沉降率、血氨、电解质、心肌酶、同型半胱氨酸、乳酸、血气分析正常。CK 182.7 U/L（参考值范围18～198 U/L），25羟基维生素D25.9 μg/L（参考值范围30~100 μg/L），甲状腺功能、血尿筛查示正常。双下肢肌电图示神经源性改变（运动单位电位波幅增宽，时限延长，多相波增多）。眼科检查未发现异常。心电图、常规脑电图正常，胸片、腹部彩超正常。4岁2个月行头颅MRI示小脑萎缩，大枕大池（图1）。心脏超声心动图：二、三尖瓣及肺动脉瓣轻度返流。1.2　基因检测　先证者及其弟弟MSTO1基因（NM_018116.3)复合杂合变异（家系基因验证图见图2):第11号外显子上的移码突变c.1259delG;p.G420VfsX2（父源）和第7号外显子上的点突变c.571 C>T；p.R191X（母源），其父母临床表型正常(图3)，为常染色体隐性遗传。1.3　治疗　先证者治疗上采用“鸡尾酒疗法”（维生素 B1、B2、B6、C、E、精氨酸、左卡尼汀、艾地苯醌、生物素等）,予艾地苯醌片（60 mg，3次/d，口服），维生素B1片（50 mg,3次/d，口服），治疗2周后运动开始较前改善，摇摆步态较前改善，治疗1个月余后症状改善比较明显，现患儿虽仍走路不稳，但可自主完成下蹲起立，双足跳可完成。弟弟治疗上予艾地苯醌片（30 mg，3次/d，口服），维生素B1片（30 mg,3次/d，口服），辅酶Q10胶囊（10 mg，3次/d，口服），治疗2周后语言、运动开始改善，治疗1～2个月后语言、运动改善较明显，现患儿吐词较前清晰，可以双足同时跳，摇摆步态较前改善。1.4　文献复习　分别在万方数据知识服务平台和中国知网以“MSTO1基因”和“线粒体肌病伴共济失调”为检索词检索相关文献，未检索到相关中文文献。在PubMed上以“MSTO1”为检索词检索，至2022年2月共检索到12篇英文文献，相关文献8篇，共报道29例MSTO1基因变异致线粒体肌病伴共济失调的病例［2-9］。常染色体显性遗传报道4例［2］(母子4例），为MSTO1单基因杂合变异所致，发病年龄各不相同，临床特征表现为线粒体肌病，共济失调，听力障碍，认知障碍，远端感觉不足，精神病和内分泌病变。除1例未行描述，3例患者血清CK水平为正常范围。有1例行肌肉活检示肌营养不良。有2例患者头颅MRI分别为额叶萎缩和半球间裂扩大、垂体腺瘤和轻度小脑外翻［2］。常染色体隐性遗传报道25例，男11例、女14例，年龄3~52岁［3-8］。为MSTO1双等位基因复合杂合变异所致，常在婴儿期发病［3-9］。患者均报道有肌肉无力，主要表现为近端肌无力，19例有共济失调［3-9］。临床特征主要表现为肌肉无力，共济失调，小脑萎缩，色素性视网膜病和多系统发育延迟等［3］。25例中23例有发育落后（92%），其中20例有运动落后（80%），11例有学习困难（44%），9例有语言落后（36%），8例有运动和语言发育落后（32%)，4例有智力或认知障碍（16%）；25例患者中1例CK水平正常(4%)，其余24例均显著升高(96%)，范围为300~5 000 U/L。12例患者行肌电图检查，10例为肌病样改变,1例为正常肌电图,1例在肌电图上有肌源性加神经源性改变的模式［9］。14例行肌肉活检，均示肌营养不良。21例患者行头颅MRI均示小脑萎缩［3-9］。25例患者为 MSTO1基因复合杂合变异,遗传方式为常染色体隐性遗传［3-9］。
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讨论线粒体是高度动态的细胞器,通过融合、分裂、运动和线粒体吞噬这些过程来维持细胞正常的生理功能。这些过程是由许多线粒体DNA(mtDNA)和基因组DNA(nDNA)编码的蛋白介导的，这些蛋白质的缺乏会导致线粒体融合受损（由MFN2、OPA1、 YME1L1、MSTO1和FBXL4的致病性变异引起）、线粒体裂变缺陷（由DNM1L和MFF的致病性变异引起）和线粒体自噬（由PINK1和PRKN的致病性变异引起），影响线粒体形态、分布和功能［10］。线粒体是通过氧化磷酸化为机体制造能量的一种细胞器,线粒体功能障碍会引起氧化磷酸化功能障碍，出现 ATP合成下降、无氧代谢增加、氧自由基产生过多和细胞凋亡，最终导致组织或器官出现异常的疾病［11］。MSTO1基因作为编码线粒体融合蛋白的基因，已被证实其致病变异与线粒体融合受损有关,但其确切机制尚不清楚［4］。由文献复习可得，常染色体显性遗传临床特征主要为肌病、共济失调、听力障碍、视力障碍、认知障碍、远端感觉不足、精神疾病（包括焦虑、自闭症、抑郁和精神分裂症）和内分泌病变（包括甲状腺功能亢进症、高泌乳素血症和维生素D缺乏症），可有身材矮小，关节松弛，大脑MRI显示的额叶萎缩或垂体腺瘤。常染色体隐性遗传MSTO1基因的双等位基因功能缺失致常染色体隐性变异的临床特征主要为肌病（包括肌肉无力，运动发育延迟，CK升高，肌电图中的肌病样改变以及肌肉活检的肌营养不良样改变）、共济失调、运动和语言发育迟缓、构音障碍、小脑萎缩和色素性视网膜病变等眼部改变，常婴儿期起病，常无严重的认知累及，但有学习困难，常有身材矮小。临床上需与α-抗肌萎缩相关糖蛋白(α-DG)相关先天性肌营养不良、SIL1的双等位基因变异引起的Marinesco-Sjogren综合征（MMSS）等相鉴别［4］。α-DG相关先天性肌营养不良表现为累及肌肉、脑及眼的早发性营养不良性肌肉疾病，通过免疫组织化学和免疫印迹检测α-DG可以鉴别。MSS的特征是智力障碍、白内障、肌病伴共济失调和小脑萎缩，通过基因检测可以鉴别［4］。在治疗上，绝大多数的线粒体肌病缺乏确切有效的治疗，主要集中于对症治疗，药物治疗多采用“鸡尾酒疗法”（维生素 B1、B2、B6、C、E、精氨酸、左卡尼汀、艾地苯醌、生物素等），其包含多种抗氧化剂和代谢相关辅助因子，可作用于线粒体能量代谢的各个环节［11-12］。其中艾地苯醌是辅酶Q10的一种合成类似物［13］。辅酶 Q10和艾地苯醌能清除氧自由基对细胞的损伤,因为辅酶 Q10是线粒体氧化呼吸链中复合酶 Ⅱ 的重要组成部分，能抑制脂质过氧化而具有抗自由基作用；辅酶 Q10和艾地苯醌还可参与线粒体氧化磷酸化反应，将电子传递给复合酶体Ⅲ，对于复合酶 Ⅰ或 Ⅱ 缺陷起到旁路传递电子作用，为细胞提供能量［12-13］。还可以辅以康复治疗、言语支持治疗等，有些患者需要长期依赖轮椅［2-9］。本例先证者及其弟弟表型包括肌肉无力、小脑共济失调、运动发育迟缓、言语延迟、构音障碍、学习困难。无身材矮小，CK正常，头颅MRI示小脑萎缩，眼部检查正常，此家系姐弟2例肌电图结果提示神经源性改变，且该家系病例属于常染色体隐性遗传致病。这些表型特征与文献报道［3-9］的携带MSTO1双等位基因变异的患者有很好的重合。基于该先证者及其弟弟的表型特性征和基因检测结果，诊断为MSTO1双等位基因变异所致的线粒体肌病伴共济失调。线粒体基因变异导致的线粒体肌病很常见，导致的周围神经病也并不少见。文献报道［3-9］的MSTO1基因变异的线粒体病患者多有肌无力和共济失调症状，肌电图多显示为肌源性改变，但本家系2例患儿肌电图均提示神经源性改变，提示MSTO1基因变异也可能导致周围神经损害，这与线粒体疾病可以影响各种组织，特别是能量消耗最多的组织（包括周围神经）有关，且大多数遗传性周围神经病变是无症状或亚临床性的［9］。本病例中c.1259delG变异已在2篇文献中进行报道，2个家系共4个病例出现此变异位点［3-4］。c.571 C>T变异尚未有MSTO1致病变异报道，在1 000 Genomes、ESP6500等数据库亦未见报道，但其在ExAC、GnomAD数据库中人群频率分别为0.000 232、0.000 277 047，是位于热点突变区域和/或位于无良性变异的关键功能域。c.571 C>T导致191位的精氨酸（Arg）突变为色氨酸（Trp），精氨酸为碱性氨基酸，而色氨酸为中性氨基酸，该点突变属于错义突变中的非保守型突变，氨基酸性质改变极有可能导致蛋白质的功能发生改变。结合此家系数据的遗传学证据表明c.571 C>T变异极有可能是新发现的MSTO1基因的致病突变位点。因本病缺乏有效根治方法，故予“鸡尾酒疗法”对症支持治疗，症状改善。综上所述，在临床上遇到有早期发作性肌病、共济失调、运动语言发育迟缓、构音障碍表现的患者时，特别是在有小脑萎缩的情况时，需考虑MSTO1基因变异所致的线粒体肌病伴共济失调，可以进行基因检测进行诊断。
参考文献略（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）

《中华实用儿科临床杂志》
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